Քաղցկեղի իմունաթերապիայի ազատագրումը դիվային հիվանդության դեմ

Հենց 6-րդ դասարանում էր, որ Սթենֆորդի քաղցկեղի ինստիտուտի փոխտնօրեն, Սթենֆորդի համալսարանի բժշկական դպրոցի մանկաբուժության (հեմատոլոգիա/ուռուցքաբանություն) և բժշկության պրոֆեսոր, բժշկական գիտությունների դոկտոր Քրիստալ Մաքքալը առաջին անգամ հասկացավ, որ ուզում է բժիշկ դառնալ։ «Ես ունեի կին գիտության ուսուցչուհի, որը շատ ոգեշնչող էր ինձ համար», - ասում է Մաքքալը։ «Մենք շատ աշխատանք կատարեցինք անատոմիայի և ֆիզիոլոգիայի վրա, և ես պարզապես կարծում էի, որ դրանք աշխարհի ամենահետաքրքիր բաներն են»։

Մաքքալը, որը նաև Սթենֆորդի բջջային և գենային բժշկության լաբորատորիայի բժշկական համատնօրենն է, հավատարիմ մնաց իր երազանքին, նույնիսկ երբ ուսման ընթացքում կատարելագործեց իր նպատակը։ «Ես կարծում էի, որ ուզում եմ սրտի վիրաբույժ դառնալ», - ասում է Մաքքալը, - «բայց պարզվեց, որ ես իրականում այդքան էլ լավ չէի տիրապետում ձեռքերիս, և քիթս միշտ քոր էր գալիս, երբ ստիպված էի վիրահատարան գնալ»։

Շուտով նա գտավ իդեալական տարբերակը՝ մանկական քաղցկեղի բժշկությունը։ «Մտածեցի, որ սա այն է, որտեղ ուզում եմ իմ էներգիան կենտրոնացնել։ Այս աշխարհում ավելի լավ պայքար չկա, քան երեխաների մոտ քաղցկեղի դեմ պայքարը»։

Այդ ժամանակվանից ի վեր Մաքքալի սեփական աշխատանքը օգնել է սահմանել մարտական գծերը: 1984 թվականին նա կարդացել է քաղցկեղի իմունաթերապիայի մասին վաղ շրջանի մի հոդված՝ մոտեցման, որն օգտագործում է մարմնի սեփական իմունային համակարգը քաղցկեղի բջիջների դեմ: «Ոչ ոք երբեք չէր մտածի, որ այն իսկապես կաշխատի», - ասում է Մաքքալը, ով դեռևս վառ հիշում է վաղ օրերը, երբ «մենք ուռուցքաբանության մեջ մի տեսակ եզրային տարր էինք: Մարդիկ կարծում էին, որ մենք մի փոքր «արտաքին» ենք»:

Համարձակ մենթորինգ

1989 թվականին նա ուսումնասիրում էր քաղցկեղի իմունային համակարգը Առողջապահության ազգային ինստիտուտներում՝ բժշկական գիտությունների դոկտոր Ֆիլիպ Պիցզոյի ղեկավարությամբ, ով Ազգային քաղցկեղի ինստիտուտի մանկաբուժական բաժնի ղեկավարն էր, իսկ ավելի ուշ՝ 2001-2012 թվականներին, ծառայել է որպես Սթենֆորդի համալսարանի բժշկական դպրոցի դեկան։

«Սկզբից Քրիստալը նվիրված էր իմունոլոգիային և իմունաթերապիայի ներուժին», - հիշում է Պիզզոն: «Ես իսկապես տպավորված էի դրանով և գոհ էի տեսնելով, թե ինչպես է նա զարգանում Ազգային քաղցկեղի ինստիտուտում՝ հետապնդելով իր տեսլականը և, ի վերջո, ստանալով այն ղեկավար պաշտոնը, որը ես մի ժամանակ զբաղեցնում էի»:

«Ֆիլ Պիցզոն ինձ սովորեցրեց համարձակ լինել սարսափելի հիվանդություն ունեցող երեխաների մոտ կլինիկական հետազոտությունների և երեխաների համար նոր թերապևտիկ միջոցներ ստեղծելու հարցում», - ասում է Մաքքալը։

Այդ համարձակությունը խթանեց Մաքքալի համառությունը ավելի քան երկու տասնամյակ, քանի որ նա և իր գործընկերները աստիճանաբար բացահայտեցին իմունաթերապիայի գաղտնիքները: Սկզբնական մոտեցումները սկսեցին խոստումնալից լինել: «Քաղցկեղը, որը դիմացկուն էր բոլոր մյուս տեսակի թերապիաների նկատմամբ, կարողացավ վերահսկվել և ռեմիսիայի մեջ մտցնել իմունաթերապիայի միջոցով», - ասում է Մաքքալը:

Այնուհետև «ամեն ինչ փոխվեց 2010 թվականին», երբ Մաքքալի ղեկավարությամբ Ազգային քաղցկեղի ինստիտուտը հայտնեց մարմնի սեփական իմունային պատասխանը ակտիվացնելու նպատակային մոտեցման առաջին կլինիկական հաջողություններից մեկի մասին: «Ամբողջ բանը պարզապես պայթեց լայն բացվածքով», - ավելացնում է Մաքքալը: «Այժմ դա քաղցկեղի բժշկության մեջ ամենամեծ բանն է»:

Չնայած մանկական քաղցկեղի բուժման և գոյատևման ոլորտում վերջին չորս տասնամյակների ընթացքում բազմաթիվ առաջընթացներին, քաղցկեղի իմունաթերապիայի ոլորտում դեռևս խիստ անհրաժեշտ է ավելի շատ աշխատանք: Քիմիաթերապիայի, ճառագայթային թերապիայի և ցողունային բջիջների փոխպատվաստման նման բուժումների շնորհիվ քաղցկեղով երեխաների հինգ տարվա գոյատևման մակարդակն այժմ գերազանցում է 85 տոկոսը, մինչդեռ նախկինում այն կազմում էր 10 տոկոս: Այնուամենայնիվ, հազվագյուտ քաղցկեղների դեպքում գոյատևման մակարդակն ավելի ցածր է, և ստանդարտ բուժումները կարող են երկարատև լինել, երբեմն տարիներ տևելով և ունենալով դաժան կողմնակի ազդեցություններ: (Տես «Նույնիսկ Հրաշքերգը հերոսների կարիք ունի»։) Եվ կան երեխաներ, որոնց դեպքում առկա բուժումները չեն ազդում, կամ նրանք տառապում են բազմակի կրկնություններից, և հիվանդությունը դառնում է ավելի քիչ զգայուն բուժման նկատմամբ։

«Քաղցկեղը դիվային է», - ասում է Մաքքալը: «Այն հարմարվողական է և անընդհատ գտնում է վերադառնալու ճանապարհներ: Մենք պետք է խաբենք նրան»:

Նպատակային մոտեցում

Նրա առաջընթացի գրավականներից մեկը քաղցկեղը հաղթահարելու գործում մանկական և մեծահասակների ուռուցքների միջև եղած տարբերությունն է։ Իմունային բջիջները փնտրում են անոմալիաներ, որոնք հեշտ է գտնել մեծահասակների քաղցկեղի դեպքում, քանի որ դրանք ունեն բազմաթիվ մուտացիաներ։ Քանի որ մանկական ուռուցքներն ունեն ավելի քիչ անոմալիաներ, «դրանք ավելի շատ նման են անհասուն բջիջների, ուստի իմունային համակարգը չի կարող տեսնել դրանք», - ասում է Մաքքալը։ Սա հակասական է, բայց մանկական ուռուցքների համեմատաբար անթերի լինելն է նաև այն, ինչը դժվարացնում է դրանց դեմ պայքարը։

Ահա թե ինչու Մաքքալը իր ջանքերը կենտրոնացրել է այնպիսի մոտեցման խոստումնալից վրա, որը թիրախավորում է որոշակի տեսակի ուռուցքի մեջ, օրինակ՝ լեյկեմիայի մեջ, հայտնաբերված բջիջները: Օգտագործելով այն, ինչ նա անվանում է սինթետիկ կենսաբանություն, «մենք ստեղծում ենք ինչ-որ նոր բան: Մենք առևանգում ենք իմունային համակարգը», - ասում է նա: «Դա մի տեսակ արյունարբու որսաշուն է: Դուք նրան հոտ եք տալիս և ասում. «Գնա՛, բեր սա»»: Մանկական քաղցկեղի դեպքում բավարար չէ ուղղորդել իմունային համակարգը դեպի անոմալիա կամ մուտացիա, քանի որ դրանք բավարար չեն: «Մենք պետք է իրականում ուղղորդենք բջիջները դեպի ուռուցք»:

T բջիջները՝ «արյունարբու շները», հեռացվում են հիվանդից, մշակվում են Մաքքալի անալոգիայի «հոտով», որը քիմերային հակածնի ընկալիչն է (CAR), ապա վերադարձվում են հիվանդի արյան մեջ՝ սկսելու իրենց թիրախային իմունաթերապիայի արձագանքը: CAR-ը T բջիջը ուղղորդում է դեպի որոշակի ուռուցքային բջիջ, ինչպիսին է CD19-ը սուր լիմֆոբլաստային լեյկեմիայի (ALL) դեպքում: Երբ CD19-CAR իմունաթերապիան բուժվում է ակտիվ դեղաչափի միջակայքում, ALL-ով կլինիկական փորձարկումներին մասնակցող երեխաները, որոնցից բոլորն ունեցել են նախկինում կրկնվող դեպքեր կամ այլ բուժման տարբերակներ չեն մնացել, արդեն իսկ տեսնում են 80 տոկոս արձագանքի մակարդակ: Սա նաև բուժման ավելի կարճ ընթացք է, քան ստանդարտ մոտեցումները, և, նրա կարծիքով, այն կունենա ավելի քիչ երկարատև կողմնակի ազդեցություններ: Մաքքալը սպասում է CD19-CAR-ի FDA հաստատմանը մոտ ապագայում:

CD19-CAR-ների հետ կապված ուժեղ արդյունքների վրա հիմնվելով՝ Մաքքալը և նրա թիմը ուսումնասիրել են երկրորդ թիրախը՝ CD22-ը: CD22-ի կլինիկական փորձարկումները սկսվել են 2015 թվականին, և Մաքքալը շուտով կհրապարակի արդյունքները: Երկրորդ թիրախի առկայությունն այժմ բժիշկներին հնարավորություն է տալիս անել ավելին, քան յուրաքանչյուր թիրախը հաջորդաբար փորձելը, այլ միաժամանակ հասնել երկու թիրախներին: «Քայլ առ քայլ անելը, կարծես, ուռուցքին չափազանց շատ ժամանակ է տալիս հարմարվելու համար», - ասում է Մաքքալը: «Այսպիսով, մենք հիմա անցնում ենք առաջին կրկնակի CAR-ի»: CD19-ը և CD22-ը թիրախավորող կրկնակի CAR-ի առաջին մարդկային փորձարկումները մի քանի ամսից կսկսվեն Սթենֆորդում և Ազգային քաղցկեղի ինստիտուտում:

Իմունաթերապիայի առաջընթացի վրա հիմնվելուց բացի, Մաքքալը նաև վճռականորեն տրամադրված է շարունակել դրա կողմնակի ազդեցությունների վերաբերյալ հետազոտությունները, որոնք կարող են ներառել, շատ հազվադեպ դեպքերում, նեյրոթոքսիկություն: «Երբ դուք միացնում եք իմունային համակարգը, դուք պետք է այն շատ ուժեղ միացնեք՝ քաղցկեղի դեմ պայքարելու համար, և դա երբեմն կարող է առաջացնել վատ կողմնակի ազդեցություններ, որոնք երբեմն կարող են կյանքին սպառնացող լինել», - ասում է Մաքքալը: «Մենք ջանասիրաբար աշխատում ենք ոչ միայն քաղցկեղի բուժման ավելի լավ եղանակներ հայտնաբերելու, նոր թերապիաներ ստեղծելու և դրանք կլինիկա ներմուծելու, այլև թունավորության մասին իմանալու և բուժումն ավելի անվտանգ դարձնելու ուղղությամբ»:

Հետազոտությունների արագացում

Երկու կազմակերպություններ, որոնք սկսեցին վաղ և զգալի ներդրումներով աջակցել մանկական քաղցկեղի իմունաթերապիայի հետազոտություններին, Stand Up 2 Cancer-ը և St. Baldrick's Foundation-ն էին, որոնք 2013 թվականին սկսեցին ֆինանսավորել Մանկական քաղցկեղի երազանքի թիմը՝ Մաքքալի համատեղ ղեկավարած ութ հաստատություններից բաղկացած խումբ: Սթենֆորդի Լուսիլ Փաքարդ մանկական հիվանդանոցը Մանկական քաղցկեղի երազանքի թիմի մաս դարձավ 2016 թվականի հունվարին, երբ Մաքքալը միացավ Սթենֆորդի համալսարանի բժշկական դպրոցի դասախոսական կազմին: Բարերար և ձեռնարկատեր Շոն Փարքերի գլխավորած նոր Փարքերի քաղցկեղի իմունաթերապիայի ինստիտուտը նույնպես աջակցություն է ցուցաբերում ենթակառուցվածքներին և հետազոտություններին:

Նույնիսկ այս ֆինանսավորմամբ, մանկական քաղցկեղը դեռևս մեծ հնարավորություններ է ընձեռում աջակցության համար: «Քաղցկեղը մեկ հիվանդություն չէ», - ասում է Մաքքալը: «Դա տարբեր հիվանդությունների մի ամբողջություն է: Դրանցից յուրաքանչյուրն ունի թիրախների տարբեր շարք, որոնք կարիք կունենան հետազոտողների տարբեր խմբի, որոնք պետք է մշակեն այն, քանի որ դուք չեք կարող թիրախավորել հիվանդությունը, եթե չեք հասկանում հիվանդությունը: Սա է այս նոր CAR մոտեցման գեղեցկությունը. թվում է, թե այն կարող է հարմար լինել պինդ քաղցկեղի կամ արյան քաղցկեղի բուժման համար, և մենք կարող ենք այն կիրառել այլ բուժումների հետ համատեղ»:

«Կան բազմաթիվ հնարավորություններ այն բանի համար, թե ինչ կարող ենք անել հաջորդիվ», - ավելացնում է Մաքքալը։

«Բայց հիմա մենք պետք է ընտրություն կատարենք՝ հիմնվելով ռեսուրսների վրա։ Ավելի շատ գումար թույլ կտա մեզ միաժամանակ լուծել ավելի շատ քաղցկեղների խնդիրները»։

Մաքքալի ղեկավարությամբ այս հետազոտությունը Սթենֆորդը կօգնի մանկական ուռուցքաբանության ոլորտը տանել դեպի հայտնաբերման և բուժման նոր ոլորտ՝ վերաիմաստավորելով ոչ միայն այն, թե ինչպես ենք մենք հասկանում մանկական քաղցկեղը, այլև թե ինչպես ենք մենք աշխատում դրա վերացման ուղղությամբ: Սա ոգեշնչող աշխատանք է նախկին 6-րդ դասարանի մի աղջկա կողմից, որը պարզապես վայելում էր իր գիտության դասը:

Այս հոդվածն առաջին անգամ հրապարակվել է «Ստուգում»-ի 2017 թվականի գարնանային համարում Լուսիլ Փաքարդի մանկական նորություններ.

ԼՍԵՔ. Քրիստալ Մաքքոլը քննարկում է քաղցկեղին տասնամյակների ընթացքում հարվածած ամենամեծ խնդիրը supportLPCH.org/fight.