癌症是如何发生的？斯坦福大学癌症生物学家朱利安·塞奇博士毕生致力于解决这个根本性问题。
萨奇并非孤军奋战，斯坦福大学医学院的许多研究人员正在研究一系列儿童癌症和血液疾病的病因和治疗方法，其中包括白血病、视网膜母细胞瘤、骨肉瘤和镰状细胞贫血症等。
众生相
据 Sage 称，癌症可能起源于干细胞的 DNA，干细胞具有转化为血液、肝脏、大脑和其他成熟细胞的能力——这个过程称为分化。
“正常的干细胞会分化成各种细胞，这些细胞可以用来修复和维持组织，”儿科癌症生物学和遗传学副教授、塔希亚和约翰·莫格里奇儿科转化医学教席学者萨奇解释说，“但在癌症中，干细胞会发生突变并不受控制地分裂。这些细胞不再生成正常组织，而是开始形成肿瘤。我们感兴趣的是了解正常细胞再生和异常癌细胞增殖之间的微妙平衡。”
Sage正在研究导致视网膜母细胞瘤的基因，视网膜母细胞瘤是儿童最常见的眼癌。在美国，十个被诊断患有这种疾病的儿童中，有九个可以治愈，但在发展中国家，这种疾病的生存率要低得多。
视网膜母细胞瘤是由RB基因突变引起的。Sage近期发现，当RB基因及其家族成员失活时，肝脏中的干细胞会迅速增殖并发展成一种名为肝细胞癌（HCC）的致命肿瘤。但他同时发现，一种名为Notch的特定信号通路实际上可以减缓肿瘤的生长。本质上，Notch的活性水平可以帮助预测HCC患者的生存期。
“了解 Notch 通路可能有助于开发治疗儿童肿瘤的新方法，”Sage 解释说。
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萨奇目前正在研究八名患有罕见儿童肝细胞癌（称为纤维板层癌）的患者的组织样本。他和斯坦福基因组技术中心的同事们已经开始了一项艰巨的工作，即将肿瘤细胞中的DNA与健康肝脏中的DNA进行比较。
“我们希望找出他们携带的突变类型、突变的起始机制以及为何如此罕见，”Sage说道。“这些知识或许也能帮助我们了解儿童其他类型癌症的根本发病机制。”
纤维板层癌研究是一项全校范围的多学科合作，其中包括帕卡德儿童医院的肝移植团队、病理学家、DNA分析师以及其他许多人员。
“我们希望能够快速进行实时测序和分析，以便真正帮助到患者，”Sage说道。“目前这个过程需要六个月甚至更久。我们不能承担误诊癌症的风险。”
个性化医疗
这种合作研究是斯坦福大学儿科癌症生物学项目的特色。在儿科癌症生物学林哈德家族讲席教授迈克尔·克利里医学博士的指导下，萨奇和其他研究人员正在开发针对个体患者的靶向治疗方案——这种方法被称为个性化医疗。
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在这批研究人员中，有医学博士、哲学博士、儿科副教授马修·波特斯，他正在开发一种新的基因治疗方法。
“传统方法是利用基因工程病毒将受损基因的健康版本导入患者的DNA中，”波特厄斯说。“这种方法对某些疾病有效，但令人担忧的是，你无法控制病毒进入基因组的位置。它有时会激活正常基因，导致细胞癌变。”
波特厄斯并没有采用病毒疗法，而是探索了一种剪切粘贴式的基因治疗方法。第一步是从患者体内提取病变干细胞。接下来，他将经过基因改造的蛋白质注入这些细胞的DNA中，这些蛋白质能够识别突变基因，将其一分为二，然后修复突变并将健康的DNA重新拼接起来。波特厄斯和他的团队目前专注于修复导致镰状细胞贫血症的基因，但这项技术也可能适用于其他遗传疾病。
波特厄斯近期荣获劳里·克劳斯·拉科布教席学者称号。这项为期五年的奖项将资助他实验室的人员和项目。“像拉科布奖这样的捐赠资助非常重要，因为这类研究无法速成，”他说道，“这是一项长期承诺，为我们提供了取得切实进展所需的时间和资源。”
重建免疫系统
斯坦福大学的科学家们也在探索利用祖细胞（干细胞和成熟细胞之间的中间阶段）来改进儿童癌症疗法的新方法。
医学博士肯尼斯·温伯格正在研究一种新近发现的细胞类型，称为常见淋巴祖细胞（CLP），它是骨髓细胞的后代。CLP 可以分化为淋巴细胞——一种对抗感染的白细胞——并可能有助于增强接受过骨髓移植的儿童的免疫力。
许多白血病患者对化疗反应良好，化疗通过破坏骨髓来杀死癌变血细胞。对于无法耐受高剂量化疗的儿童，有时会在化疗后进行骨髓移植以重建免疫系统。
“问题是，我们如何才能增强新的免疫系统，使其更快地恢复并更快地控制癌症？”安妮·T·和罗伯特·M·巴斯儿科癌症和血液疾病教授温伯格问道。
通常情况下，骨髓移植后需要六个月到一年的时间才能建立起新的免疫系统。但温伯格及其同事的研究表明，将CLP与生长因子白细胞介素-7结合使用，可能在移植后三到六周内就能建立起新的免疫系统。
“你的免疫系统发育得越快，你的白血病复发的可能性就越小，”温伯格解释说。
“移植和化疗的另一个问题是患者感染风险很高。在我们的实验室里，我们发现CLP基本上可以预防感染。”
温伯格和他的同事计划明年开展一项试点研究，以检验CLP疗法对癌症患者的疗效。他们希望招募24名化疗后白血病复发的儿童。但温伯格表示，临床试验费用非常昂贵，而且从传统的资助来源——美国国立卫生研究院（NIH）获得资助的竞争也异常激烈。
“我们在帕卡德开展的临床研究是同类研究中的先行者，”温伯格说，“但我们仅仅依靠美国国立卫生研究院（NIH）的资助的日子早已一去不复返了。我们越来越依赖慈善捐助来维持研究的持续进行。”
找到阿喀琉斯之踵
尤文氏肉瘤和骨肉瘤是儿童中最常见的两种骨癌，早期发现的治愈率可达70%。然而不幸的是，许多年轻患者到帕卡德儿童医院就诊时，肿瘤已经扩散。
“这些孩子的生存几率只有20%。”儿科癌症生物学助理教授亚历杭德罗·斯威特-科尔德罗医学博士说，“我们正在努力了解转移性骨肿瘤和非转移性骨肿瘤之间的区别。我们对肿瘤的生物学特性了解得越多，就越有可能找到它的弱点，并开出能够阻断它的药物。”
尤文氏肉瘤和骨肉瘤是由出生后发生的DNA突变引起的。“但即使我们了解了这种疾病的分子病因，我们也不知道为什么它会发生在一些人身上，而不是另一些人身上，”斯威特-科尔德罗解释道，她同时也是塔希亚和约翰·莫格里奇儿科转化医学教席学者。
为了帮助解开这个基因谜题，斯威特-科尔德罗求助于斯坦福大学的高通量DNA测序平台。“这项技术可以对整个肿瘤进行快照，并同时观察所有基因发生的所有变化，”他说。“它帮助我们识别肿瘤中的基因事件，并将它们与疾病进展或患者对治疗的反应联系起来。”
Sweet-Cordero 还与斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所的同事合作，以确定是否存在某种特定细胞类型，其染色体特别容易受到引发癌症的特定遗传事件的影响。
“如果我们能识别出这种细胞类型，或许就能找到更好的治疗方法，”他说。“这令人非常兴奋。我们正处于治疗个体患者方式革命的开端。”
100%治愈
30 年前，当 Kathleen Sakamoto 医学博士、哲学博士在医学院就读时，患有急性髓系白血病 (AML) 的儿童的预后非常糟糕。
坂本说：“当时，儿童急性髓系白血病患者的存活率不到20%。如今，总体存活率约为50%，但这仍然令人无法接受。我们的目标是治愈所有患有急性髓系白血病的儿童。”
坂本是 AML 和其他血液疾病领域公认的专家，最近被任命为斯坦福大学儿科血液学、肿瘤学、干细胞移植和癌症生物学部门的主任。
每年，帕卡德儿童医院大约收治10名急性髓系白血病（AML）患者。AML是一种侵袭性极强的癌症，在成人中较为常见，且往往致命，但在儿童中则较为罕见。AML会导致骨髓产生大量异常血细胞，这些细胞会侵入大脑、脾脏和其他器官。
急性髓系白血病（AML）的病因尚不明确，但坂本和她的同事们发现了一条重要的线索。“我们一直在努力了解细胞分裂、成熟或程序性细胞死亡的信号，”她说。“大约十年前，我们发现了一种名为CREB的蛋白质，这种蛋白质在AML患者的骨髓细胞中过度表达。CREB是一种正常的蛋白质，有助于细胞生长，但当其含量过高时，会导致细胞过度生长，并可能癌变。”
坂本的目标是研发一种治疗儿童急性髓系白血病（AML）的药物，该药物能够抑制CREB的功能而不影响正常细胞。目前已有一种化合物展现出令人鼓舞的成果，但要将其从实验室转化为临床应用，还需要多年的研究和测试。对坂本而言，在斯坦福大学的工作经历大大减轻了这一过程的难度。
“我们非常幸运，在世界生物技术之都硅谷的中心地带，同一个校园里就拥有顶尖的儿童医院、医学院、成人医院和大学，”她说。“这种技术创新和前沿科学的氛围，将为儿童癌症治疗带来重要的医学进步。”
