كيف يبدأ السرطان؟ أمضى جوليان سيج، عالم الأحياء المتخصص في السرطان بجامعة ستانفورد والحاصل على درجة الدكتوراه، جزءًا كبيرًا من حياته المهنية في معالجة هذا السؤال الجوهري.
ولا يعد سيج وحيدًا في هذا المسعى، حيث يدرس العديد من الباحثين في كلية الطب بجامعة ستانفورد أسباب وعلاجات مجموعة من سرطانات الأطفال وأمراض الدم: سرطان الدم، وورم الشبكية، وسرطان العظام، وفقر الدم المنجلي، وغيرها.
عقول كثيرة
وبحسب سايج، فإن السرطان قد يبدأ في الحمض النووي للخلايا الجذعية، التي لديها القدرة على التحول إلى خلايا الدم والكبد والدماغ وخلايا ناضجة أخرى - وهي العملية التي تسمى التمايز.
يوضح سيج، الأستاذ المشارك في بيولوجيا سرطان الأطفال وعلم الوراثة، وباحث في كلية تاشيا وجون مورغريدج في طب الأطفال الانتقالي: "تنقسم الخلايا الجذعية الطبيعية إلى خلايا متمايزة تُستخدم لإصلاح الأنسجة والحفاظ عليها. لكن في السرطان، تتحور الخلايا الجذعية وتنقسم بشكل لا يمكن السيطرة عليه. فبدلاً من تكوين نسيج طبيعي، تبدأ الخلايا في تكوين ورم. نحن مهتمون بفهم التوازن الدقيق بين التجدد الخلوي الطبيعي وانتشار السرطان غير الطبيعي".
تدرس سيج الجينات المسببة لورم الشبكية، وهو أكثر أنواع سرطان العين شيوعًا لدى الأطفال. يُشفى تسعة من كل عشرة أطفال يُشخصون بهذا المرض في الولايات المتحدة، مع أن معدل البقاء على قيد الحياة أقل بكثير في الدول النامية.
يُسبب ورم الشبكية طفرات في جين RB. اكتشف سيج مؤخرًا أنه عند تعطيل جين RB وأفراد عائلته، تتكاثر الخلايا الجذعية في الكبد بسرعة وتتطور إلى ورم قاتل يُسمى سرطان الخلايا الكبدية (HCC). كما وجد أيضًا أن مسارًا إشاريًا محددًا يُسمى Notch يُمكنه في الواقع إبطاء نمو الورم. باختصار، يُمكن لمستوى نشاط Notch أن يُساعد في التنبؤ بنجاة مرضى سرطان الخلايا الكبدية.
يوضح سيج: "إن فهم مسار نوتش قد يؤدي إلى علاجات جديدة لأورام الأطفال".
عقول كثيرة
يقوم سيج حاليًا بفحص عينات أنسجة من ثمانية مرضى مصابين بنوع نادر من سرطان الخلايا الكبدية يُصيب الأطفال، ويُسمى سرطان الخلايا الليفية. وقد بدأ هو وزملاؤه في مركز ستانفورد لتكنولوجيا الجينوم مهمة شاقة تتمثل في مقارنة الحمض النووي في خلايا الورم بالحمض النووي من أكباد سليمة.
يقول سيج: "نأمل في معرفة أنواع الطفرات التي تصيبهم، وكيف تبدأ، وسبب ندرتها". ويضيف: "قد تساعدنا هذه المعرفة على فهم الآليات الأساسية التي تُسبب أنواعًا أخرى من السرطان لدى الأطفال أيضًا".
دراسة سرطان الخلايا الليفية هي جهد متعدد التخصصات على مستوى الحرم الجامعي، والذي يشمل فريق زراعة الكبد في مستشفى باكارد للأطفال، وأخصائيي علم الأمراض، ومحللي الحمض النووي، والعديد من الآخرين.
يقول سيج: "نريد إجراء تسلسل وتحليل آني بسرعة كافية لمساعدة المريض فعليًا. تستغرق هذه العملية حاليًا ستة أشهر أو أكثر. لا يمكننا تحمل ارتكاب خطأ وتشخيص خاطئ للسرطان".
الطب الشخصي
يُميّز هذا النوع من البحث التعاوني برنامج بيولوجيا سرطان الأطفال في جامعة ستانفورد. تحت إشراف الدكتور مايكل كلياري، أستاذ ليندهارد فاميلي في بيولوجيا سرطان الأطفال، يُطوّر سايج وباحثون آخرون علاجات مُوجّهة مُصمّمة خصيصًا لكل مريض على حدة، وهو نهج يُعرف باسم الطب الشخصي.
عقول كثيرة
ومن بين هذه المجموعة من الباحثين الدكتور ماثيو بورتيوس، أستاذ مشارك في طب الأطفال، والذي يعمل على تطوير نهج جديد للعلاج الجيني.
يقول بورتيوس: "النهج التقليدي هو استخدام فيروس مُعدّل وراثيًا لإدخال نسخة سليمة من جين تالف إلى الحمض النووي للمريض. ينجح هذا في بعض الأمراض، لكن الأمر المُقلق هو أنه لا يُمكن التحكم في مكان دخول الفيروس إلى الجينوم. أحيانًا يُنشّط الفيروس جينات سليمة، مما يُؤدي إلى تحوّل الخلية إلى سرطانية".
بدلاً من استخدام فيروس، يستكشف بورتيوس أسلوب النسخ واللصق في العلاج الجيني. الخطوة الأولى هي استخراج الخلايا الجذعية المريضة من المريض. بعد ذلك، يحقن الحمض النووي للخلايا ببروتينات مُعدّلة وراثيًا تتعرف على الجين المتحور، وتقسمه إلى نصفين، ثم تُصحّح الطفرة وتُلصق الحمض النووي السليم مرة أخرى. يُركز بورتيوس وفريقه حاليًا على إصلاح الجين المُسبب لفقر الدم المنجلي، ولكن يُمكن تطبيق هذه التقنية على أمراض وراثية أخرى.
مُنح بورتيوس مؤخرًا منحة لوري كراوس لاكوب الدراسية. تدعم هذه الجائزة، التي تمتد لخمس سنوات، الأفراد والمشاريع في مختبره. يقول: "إن الدعم المالي، مثل جائزة لاكوب، بالغ الأهمية، لأن هذا النوع من الأبحاث لا يمكن إنجازه بسرعة. إنه التزام طويل الأمد يوفر لنا الوقت والموارد اللازمة لتحقيق تقدم ملموس".
إعادة بناء الجهاز المناعي
ويقوم علماء جامعة ستانفورد أيضًا بدراسة طرق جديدة لتحسين علاجات سرطان الأطفال باستخدام الخلايا السلفية - المرحلة الوسيطة بين الخلايا الجذعية والخلايا الناضجة.
يدرس الدكتور كينيث واينبرغ نوعًا من الخلايا اكتُشف حديثًا يُسمى السلف الليمفاوي الشائع (CLP)، وهو نسل خلايا نخاع العظم. تُنتج هذه السلف الخلايا الليمفاوية - خلايا الدم البيضاء التي تُحارب العدوى - وقد تُساعد في تعزيز مناعة الأطفال الذين خضعوا لعمليات زرع نخاع العظم.
يستجيب العديد من مرضى سرطان الدم بشكل جيد للعلاج الكيميائي، الذي يقضي على خلايا الدم السرطانية بتدمير نخاع العظم. ويُجرى أحيانًا زرع نخاع عظم للأطفال الذين لا يتحملون جرعات عالية من العلاج الكيميائي بعد العلاج لإعادة بناء جهازهم المناعي.
"السؤال هو كيف يمكننا تعزيز جهاز المناعة الجديد بحيث يعود بشكل أسرع ويسيطر على السرطان بشكل أسرع؟" يتساءل وينبرغ، أستاذ آن تي وروبرت إم باس في سرطان الأطفال وأمراض الدم.
عادةً ما يستغرق نمو جهاز مناعي جديد فترة تتراوح بين ستة أشهر وعام بعد عملية زراعة نخاع العظم. لكن الدراسات التي أجراها واينبرغ وزملاؤه تشير إلى أن الجمع بين بروتينات CLP وعامل النمو إنترلوكين-7 قد يُنشئ جهاز مناعي جديد بعد ثلاثة إلى ستة أسابيع فقط من عملية الزرع.
"كلما تطور جهاز المناعة لديك بشكل أسرع، كلما قل احتمال تكرار الإصابة بسرطان الدم"، كما يوضح وينبيرج.
من المشاكل الأخرى المرتبطة بزراعة الأعضاء والعلاج الكيميائي ارتفاع خطر إصابة المرضى بالعدوى. في مختبرنا، وجدنا أن CLPs قادرة على منع العدوى بشكل أساسي.
يخطط واينبرغ وزملاؤه لإجراء دراسة تجريبية العام المقبل لاختبار فعالية CLPs لدى مرضى السرطان. ويأملون في تسجيل عشرين طفلاً عاودهم سرطان الدم بعد العلاج الكيميائي. لكن التجارب السريرية باهظة التكلفة، كما يقول واينبرغ، وأصبح الحصول على دعم من المعاهد الوطنية للصحة (NIH)، وهي مصدر تمويل تقليدي، شديد التنافسية.
يقول واينبرغ: "الدراسات السريرية التي نُجريها في باكارد من بين الأولى من نوعها، لكن أيام الاعتماد على تمويل المعاهد الوطنية للصحة وحدها قد ولّت. نعتمد بشكل متزايد على العمل الخيري لضمان استمرارية أبحاثنا".
العثور على كعب أخيل
ساركوما يوينغ وساركوما العظام، وهما أكثر أنواع سرطان العظام شيوعًا لدى الأطفال، تبلغ نسبة النجاة منهما 70% عند اكتشافهما مبكرًا. وللأسف، بحلول الوقت الذي يأتي فيه العديد من المرضى الصغار إلى مستشفى باكارد للأطفال للتشخيص، يكون الورم قد انتشر بالفعل.
يقول الدكتور أليخاندرو سويت-كورديرو، الأستاذ المساعد في بيولوجيا سرطان الأطفال: "فرصة نجاة هؤلاء الأطفال لا تتجاوز 20%". ويضيف: "نحاول فهم الفرق بين ورم العظام النقيلي وغير النقيلي. كلما زادت معرفتنا ببيولوجيا الورم، زادت احتمالية قدرتنا على تحديد نقطة ضعفه ووصف دواء يمنع انتشاره".
يحدث ساركوما يوينغ وساركوما العظام نتيجة طفرات في الحمض النووي تحدث بعد ولادة الطفل. يوضح سويت-كورديرو، وهو أيضًا باحث في كلية طب الأطفال الانتقالي في تاشيا وجون مورغريدج: "مع أننا نفهم السبب الجزيئي لهذا المرض، إلا أننا لا نعرف سبب حدوثه لدى بعض الأشخاص دون غيرهم".
للمساعدة في حل هذا اللغز الجيني، لجأ سويت-كورديرو إلى منشأة تسلسل الحمض النووي عالية الإنتاجية في جامعة ستانفورد. يقول: "تستطيع هذه التقنية التقاط صورة لورم كامل، ورصد جميع التغيرات التي تحدث في جميع الجينات في آنٍ واحد. إنها تساعدنا على تحديد الأحداث الجينية في الورم وربطها بكيفية تطور المرض أو كيفية استجابة المريض للعلاج".
ويتعاون سويت-كورديرو أيضًا مع زملائه في معهد ستانفورد لعلم الأحياء الخلوية الجذعية والطب التجديدي لتحديد ما إذا كان هناك نوع معين من الخلايا تكون كروموسوماته عرضة بشكل خاص لأحداث جينية محددة تؤدي إلى الإصابة بالسرطان.
يقول: "إذا استطعنا تحديد نوع الخلية، فقد تُتاح لنا فرصٌ لتطوير علاجاتٍ أفضل. هذا مثيرٌ للغاية. نحن في بداية ثورةٍ في طريقة علاجنا للمرضى الأفراد".
تم شفاؤه بنسبة 100 بالمائة
عندما كانت الدكتورة كاثلين ساكاموتو تدرس الطب منذ 30 عامًا، كان تشخيص الأطفال المصابين بسرطان الدم النخاعي الحاد قاتمًا.
يقول ساكاموتو: "في ذلك الوقت، كانت نسبة نجاة الأطفال المصابين بسرطان الدم النقوي الحاد أقل من ٢٠٪". "أما اليوم، فإن نسبة النجاة الإجمالية تبلغ حوالي ٥٠٪، وهو معدل لا يزال غير مقبول. هدفنا هو شفاء ١٠٠٪ من الأطفال المصابين بسرطان الدم النقوي الحاد".
وقد تم تعيين ساكاموتو، الخبير المعترف به على نطاق واسع في مجال سرطان الدم النخاعي الحاد وأمراض الدم الأخرى، مؤخرًا رئيسًا لقسم أمراض الدم لدى الأطفال، وعلم الأورام، وزراعة الخلايا الجذعية، وعلم أحياء السرطان في جامعة ستانفورد.
يُعالج مستشفى باكارد للأطفال سنويًا ما يقارب عشرة مرضى من سرطان الدم النقوي الحاد (AML)، وهو سرطان عدواني شائع نسبيًا - وغالبًا ما يكون مميتًا - لدى البالغين، ولكنه نادر لدى الأطفال. يُسبب سرطان الدم النقوي الحاد (AML) في نخاع العظم إنتاجًا كبيرًا لخلايا الدم غير الطبيعية، والتي قد تغزو الدماغ والطحال وأعضاء أخرى.
سبب سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) غير معروف، لكن ساكاموتو وزملائها وجدوا دليلاً مهماً. تقول: "نعمل على فهم الإشارات التي تُرشد الخلايا للانقسام أو النضج أو الموت الخلوي المبرمج". وتضيف: "قبل نحو عقد من الزمن، اكتشفنا بروتيناً يُعرف باسم CREB، وهو بروتين يُنتج بإفراط في خلايا نخاع العظم لدى مرضى سرطان الدم النخاعي الحاد. CREB بروتين طبيعي يُساعد الخلية على النمو، ولكن عند وجود كميات كبيرة منه، يُسبب نمواً مفرطاً وقد يُصبح سرطانياً".
يهدف ساكاموتو إلى تطوير دواء للأطفال المصابين بسرطان الدم النقوي الحاد (AML)، يُثبط وظيفة إنزيم CREB دون التأثير على الخلايا الطبيعية. وقد أظهر أحد هذه المركبات نتائج واعدة، لكن نقله من المختبر إلى سرير المريض سيستغرق سنوات من البحث والاختبار. بالنسبة لساكاموتو، فإن وجوده في جامعة ستانفورد جعل هذه العملية أسهل بكثير.
نحن محظوظون للغاية بوجود مستشفى أطفال وكلية طب ومستشفى للبالغين وجامعة رائدة في حرم جامعي واحد في قلب وادي السيليكون، عاصمة التكنولوجيا الحيوية في العالم، كما تقول. وتضيف: "ستؤدي ثقافة الابتكار التكنولوجي والعلوم المتطورة هذه إلى تطورات طبية مهمة في علاج الأطفال المصابين بالسرطان".
