Ինչպե՞ս է սկսվում քաղցկեղը: Սթենֆորդի համալսարանի քաղցկեղի կենսաբան, փիլիսոփայության դոկտոր Ջուլիեն Սեյջն իր կարիերայի մեծ մասն անցկացրել է այս հիմնարար հարցի լուծման վրա:
Սեյջը միայնակ չէ այս գործում. Սթենֆորդի բժշկական դպրոցի բազմաթիվ հետազոտողներ ուսումնասիրում են մանկական քաղցկեղի և արյան մի շարք հիվանդությունների՝ լեյկեմիայի, ռետինոբլաստոմայի, օստեոսարկոմայի և մանգաղաձև բջջային անեմիայի պատճառներն ու բուժումները և այլն:
Շատ մտքեր
Սեյջի խոսքով՝ քաղցկեղը կարող է սկսվել ցողունային բջիջների ԴՆԹ-ում, որոնք ունեն արյան, լյարդի, ուղեղի և այլ հասուն բջիջների վերափոխվելու ունակություն՝ այս գործընթաց, որը կոչվում է դիֆերենցիացիա:
«Նորմալ ցողունային բջիջները բաժանվում են տարբերակված բջիջների, որոնք կարող են օգտագործվել հյուսվածքը վերականգնելու և պահպանելու համար», - բացատրում է Սեյջը, մանկական քաղցկեղի կենսաբանության և գենետիկայի դոցենտ, ինչպես նաև Թաշիա և Ջոն Մորգրիջի անվան մանկական թարգմանչական բժշկության ֆակուլտետի գիտնական: «Սակայն քաղցկեղի դեպքում ցողունային բջիջները մուտացվում և բաժանվում են անվերահսկելիորեն: Նորմալ հյուսվածք ստեղծելու փոխարեն, բջիջները սկսում են ուռուցք ստեղծել: Մենք հետաքրքրված ենք հասկանալու նորմալ բջիջների վերականգնման և քաղցկեղի աննորմալ բազմացման միջև նուրբ հավասարակշռությունը»:
Սեյջը ուսումնասիրում է ռետինոբլաստոմայի՝ երեխաների մոտ աչքի քաղցկեղի ամենատարածված ձևի առաջացնող գեները: Միացյալ Նահանգներում այս հիվանդությունը ախտորոշող 10 երեխաներից 9-ը բուժվում են, չնայած զարգացող երկրներում գոյատևման մակարդակը շատ ավելի ցածր է:
Ռետինոբլաստոման առաջանում է RB գենի մուտացիաներից: Սեյջը վերջերս հայտնաբերել է, որ երբ RB գենը և դրա ընտանիքի անդամները ինակտիվանում են, լյարդի ցողունային բջիջները արագորեն բազմանում են և զարգանում են մահացու ուռուցքի՝ լյարդի բջջային քաղցկեղի (HCC) մեջ: Սակայն նա նաև պարզել է, որ Notch կոչվող հատուկ ազդանշանային ուղին կարող է իրականում դանդաղեցնել ուռուցքի աճը: Ըստ էության, Notch ակտիվության մակարդակը կարող է օգնել կանխատեսել HCC հիվանդների գոյատևումը:
«Notch ուղու ըմբռնումը կարող է հանգեցնել մանկական ուռուցքների նոր բուժումների», - բացատրում է Սեյջը։
Շատ մտքեր
Սեյջն այժմ ուսումնասիրում է ութ հիվանդներից վերցված հյուսվածքների նմուշներ, որոնք ունեին HCC-ի հազվագյուտ մանկական ձև, որը կոչվում է ֆիբրոլամելյար կարցինոմա: Նա և Սթենֆորդի գենոմի տեխնոլոգիական կենտրոնի գործընկերները սկսել են ուռուցքային բջիջների ԴՆԹ-ն առողջ լյարդի ԴՆԹ-ի հետ համեմատելու աշխատատար աշխատանքը:
«Մենք հույս ունենք պարզել, թե ինչ տեսակի մուտացիաներ ունեն դրանք, ինչպես են սկսվում և ինչու են այդքան հազվադեպ», - ասում է Սեյջը: «Այդ գիտելիքը կարող է օգնել մեզ հասկանալ նաև երեխաների մոտ քաղցկեղի այլ տեսակների առաջացման հիմնական մեխանիզմները»:
Ֆիբրոլամելյար քաղցկեղի ուսումնասիրությունը համալսարանական լայնածավալ, բազմամասնագիտական ջանք է, որը ներառում է Packard Children's-ի լյարդի փոխպատվաստման թիմին, պաթոլոգների, ԴՆԹ վերլուծաբանների և շատ ուրիշների:
«Մենք ցանկանում ենք իրական ժամանակում հաջորդականացում և վերլուծություն կատարել բավականաչափ արագ, որպեսզի կարողանանք իրականում օգնել հիվանդին», - ասում է Սեյջը: «Այս պահին այդ գործընթացը տևում է վեց ամիս կամ ավելի: Մենք չենք կարող թույլ տալ սխալ թույլ տալ և սխալ ախտորոշել քաղցկեղը»:
Անհատականացված բժշկություն
Սթենֆորդի համալսարանի մանկական քաղցկեղի կենսաբանության ծրագիրը առանձնանում է այս տեսակի համագործակցային հետազոտություններով: Մանկական քաղցկեղի կենսաբանության Լինդհարդ ընտանիքի պրոֆեսոր, բժշկական գիտությունների դոկտոր Մայքլ Քլիրիի ղեկավարությամբ Սեյջը և այլ հետազոտողներ մշակում են անհատական հիվանդներին հարմարեցված թիրախային բուժումներ՝ մոտեցում, որը հայտնի է որպես անհատականացված բժշկություն:
Շատ մտքեր
Այս հետազոտողների շարքում է բժշկական գիտությունների դոկտոր, մանկաբուժության դոցենտ, Մեթյու Պորտեուսը, որը մշակում է գենային թերապիայի նոր մոտեցում:
«Ավանդական մոտեցումը գենետիկորեն մոդիֆիկացված վիրուսի օգտագործումն է՝ վնասված գենի առողջ տարբերակը հիվանդի ԴՆԹ-ի մեջ ներմուծելու համար», - ասում է Պորտեուսը: «Դա աշխատում է որոշակի հիվանդությունների դեպքում, բայց մտահոգիչն այն է, որ դուք չեք կարող վերահսկել, թե որտեղ է վիրուսը մտնում գենոմ: Այն երբեմն ակտիվացնում է նորմալ գեները, ինչի հետևանքով բջջը դառնում է քաղցկեղային»:
Վիրուս օգտագործելու փոխարեն, Պորտեուսը ուսումնասիրում է գենային թերապիայի կտրման և տեղադրման մոտեցումը: Առաջին քայլը հիվանդից հիվանդ ցողունային բջիջները հանելն է: Հաջորդը, նա բջիջների ԴՆԹ-ում ներարկում է մուտացված գենը ճանաչող ինժիներական սպիտակուցներ, բաժանում այն կիսով չափ, այնուհետև ուղղում է մուտացիան և առողջ ԴՆԹ-ն նորից միասին տեղադրում: Պորտեուսը և նրա թիմը ներկայումս կենտրոնացած են մանգաղաձև բջջային անեմիա առաջացնող գենի վերականգնման վրա, բայց տեխնիկան կարող է կիրառվել նաև այլ գենետիկական հիվանդությունների դեպքում:
Վերջերս Պորտեուսը անվանակոչվեց Լորի Կրաուսի Լակոբի անվան ֆակուլտետի կրթաթոշակառու: Այս հնգամյա մրցանակը աջակցում է իր լաբորատորիայի անձնակազմին և նախագծերին: «Լակոբի մրցանակի նման աջակցությունը շատ կարևոր է, քանի որ այս տեսակի հետազոտությունները չեն կարող արագ իրականացվել», - ասում է նա: «Դա երկարաժամկետ պարտավորություն է, որը մեզ տրամադրում է ժամանակն ու ռեսուրսները, որոնք մեզ անհրաժեշտ են շոշափելի առաջընթաց գրանցելու համար»:
Վերակառուցված իմունային համակարգ
Սթենֆորդի գիտնականները նաև ուսումնասիրում են մանկական քաղցկեղի թերապիայի բարելավման նոր եղանակներ՝ օգտագործելով նախորդ բջիջներ՝ ցողունային բջիջների և հասուն բջիջների միջև միջանկյալ փուլը։
Բժշկական գիտությունների դոկտոր Քենեթ Վայնբերգը ուսումնասիրում է վերջերս հայտնաբերված բջջային տեսակ՝ կոմոնոմֆոիդ նախածին (CLP), որը ոսկրածուծի բջիջների սերունդ է: CLP-ները առաջացնում են լիմֆոցիտներ՝ վարակների դեմ պայքարող սպիտակ արյան բջիջներ, և կարող են օգնել բարձրացնել ոսկրածուծի փոխպատվաստում տարած երեխաների անձեռնմխելիությունը:
Լեյկեմիայով հիվանդներից շատերը լավ են արձագանքում քիմիաթերապիային, որը ոչնչացնում է քաղցկեղային արյան բջիջները՝ ոչնչացնելով ոսկրածուծը: Երեխաներին, ովքեր չեն կարողանում դիմանալ քիմիաթերապիայի բարձր դեղաչափերին, երբեմն հետագայում ոսկրածուծի փոխպատվաստում են անում՝ իրենց իմունային համակարգը վերականգնելու համար:
«Հարցն այն է, թե ինչպե՞ս կարող ենք խթանել նոր իմունային համակարգը, որպեսզի այն ավելի արագ վերադառնա և քաղցկեղն ավելի արագ վերահսկողության տակ դնի», - հարցնում է Վայնբերգը՝ մանկական քաղցկեղի և արյան հիվանդությունների Աննա Թ. և Ռոբերտ Մ. Բասսի անվան պրոֆեսորը։
Ոսկրածուծի փոխպատվաստումից հետո նոր իմունային համակարգի զարգացման համար սովորաբար պահանջվում է վեց ամսից մինչև մեկ տարի։ Սակայն Վայնբերգի և նրա գործընկերների կողմից անցկացված ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ CLP-ների և ինտերլեյկին-7 աճի գործոնի համադրությունը կարող է ստեղծել նոր իմունային համակարգ փոխպատվաստումից ընդամենը երեքից վեց շաբաթ անց։
«Որքան արագ է զարգանում ձեր իմունային համակարգը, այնքան քիչ է հավանականությունը, որ լեյկեմիան կրկնվի», - բացատրում է Վայնբերգը։
«Փոխպատվաստումների և քիմիաթերապիայի հետ կապված մեկ այլ խնդիր է այն, որ հիվանդները վարակների բարձր ռիսկ ունեն: Մեր լաբորատորիայում մենք պարզել ենք, որ CLP-ները կարող են հիմնականում կանխել վարակները»:
Վայնբերգը և նրա գործընկերները հաջորդ տարի պլանավորում են փորձնական ուսումնասիրություն անցկացնել՝ քաղցկեղով հիվանդների մոտ CLP-ների արդյունավետությունը ստուգելու համար: Նրանք հույս ունեն ընդգրկել երկու տասնյակ երեխաների, որոնց լեյկեմիան կրկնվել է քիմիաթերապիայից հետո: Սակայն կլինիկական փորձարկումները շատ թանկ են, ասում է Վայնբերգը, և Առողջապահության ազգային ինստիտուտներից (NIH) աջակցություն ստանալը, որը ֆինանսավորման ավանդական աղբյուր է, դարձել է չափազանց մրցակցային:
«Packard-ում մեր կողմից անցկացվող կլինիկական հետազոտությունները իրենց տեսակի մեջ առաջիններից են», - ասում է Վայնբերգը, - «սակայն այն օրերը, երբ մենք կարող էինք հույսը դնել միայն NIH ֆինանսավորման վրա, վաղուց անցել են։ Մենք ավելի ու ավելի ենք կախված բարեգործությունից՝ մեր հետազոտությունների շարունակականությունն ապահովելու համար»։
Աքիլեսյան կրունկի գտնումը
Յուինգի սարկոմայի և օստեոսարկոմայի՝ երեխաների մոտ ոսկրային քաղցկեղի երկու ամենատարածված տեսակների, վաղ հայտնաբերման դեպքում գոյատևման մակարդակը կազմում է 70 տոկոս: Դժբախտաբար, երբ շատ երիտասարդ հիվանդներ դիմում են Packard Children's ախտորոշման համար, ուռուցքն արդեն տարածվել է:
«Այդ երեխաները գոյատևման ընդամենը 20 տոկոս հավանականություն ունեն», - ասում է բժշկական գիտությունների դոկտոր, մանկական քաղցկեղի կենսաբանության դոցենտ Ալեխանդրո Սվիթ-Կորդերոն: «Մենք փորձում ենք հասկանալ մետաստատիկ և ոչ մետաստատիկ ոսկրային ուռուցքի միջև եղած տարբերությունը: Որքան շատ իմանանք ուռուցքի կենսաբանության մասին, այնքան ավելի հավանական է, որ կարողանանք որոշել դրա Աքիլեսյան գարշապարը և նշանակել այն կարգելափակող դեղամիջոց»:
Յուինգի սարկոման և օստեոսարկոման առաջանում են ԴՆԹ մուտացիաներից, որոնք առաջանում են երեխայի ծնվելուց հետո: «Սակայն, չնայած մենք հասկանում ենք այս հիվանդության մոլեկուլային պատճառը, մենք չգիտենք, թե ինչու է այն որոշ մարդկանց մոտ տեղի ունենում, իսկ մյուսների մոտ՝ ոչ», - բացատրում է Սվիթ-Կորդերոն, ով նաև Թաշիա և Ջոն Մորգրիջների անվան ֆակուլտետի գիտնական է մանկական թարգմանչական բժշկության ոլորտում:
Այս գենետիկական հանելուկը լուծելու համար Սվիթ-Կորդերոն դիմել է Սթենֆորդի բարձր արդյունավետությամբ ԴՆԹ-ի հաջորդականության հետազոտման կենտրոնին: «Այս տեխնոլոգիան կարող է ամբողջ ուռուցքի պատկերը վերցնել և միաժամանակ դիտարկել բոլոր գեներում տեղի ունեցող բոլոր փոփոխությունները», - ասում է նա: «Այն մեզ օգնում է նույնականացնել ուռուցքի գենետիկական իրադարձությունները և կապել դրանք հիվանդության ընթացքի կամ հիվանդի թերապիայի նկատմամբ արձագանքի հետ»:
Սվիթ-Կորդերոն նաև համագործակցում է Սթենֆորդի ցողունային բջիջների կենսաբանության և վերականգնողական բժշկության ինստիտուտի գործընկերների հետ՝ որոշելու համար, թե արդյոք կա որևէ կոնկրետ բջջային տեսակ, որի քրոմոսոմները հատկապես զգայուն են քաղցկեղ առաջացնող որոշակի գենետիկական իրադարձությունների նկատմամբ:
«Եթե մենք կարողանանք նույնականացնել այդ բջջային տեսակը, կարող են հնարավորություններ առաջանալ ավելի լավ թերապիաների համար», - ասում է նա: «Դա շատ հետաքրքիր է: Մենք գտնվում ենք հեղափոխության սկզբում՝ անհատական հիվանդներին բուժելու մեր եղանակում»:
100 տոկոսով բուժված
Երբ բժշկական գիտությունների դոկտոր, Քեթլին Սակամոտոն 30 տարի առաջ բժշկական համալսարանում էր սովորում, սուր միելոիդ լեյկոզով (ՍՄԼ) երեխաների կանխատեսումը մռայլ էր:
«Այն ժամանակ մանկական ՍՄԼ-ով հիվանդների 20 տոկոսից էլ պակասը ողջ էին մնում», - ասում է Սակամոտոն: «Այսօր ընդհանուր գոյատևման մակարդակը մոտ 50 տոկոս է, ինչը դեռևս անընդունելի է: Մեր նպատակն է բուժել ՍՄԼ-ով երեխաների 100 տոկոսը»:
ՍՄԼ-ի և արյան այլ հիվանդությունների լայնորեն ճանաչված փորձագետ Սակամոտոն վերջերս նշանակվել է Սթենֆորդի համալսարանի մանկական արյունաբանության, ուռուցքաբանության, ցողունային բջիջների փոխպատվաստման և քաղցկեղի կենսաբանության բաժնի վարիչ։
Ամեն տարի Packard Children's-ում մոտ 10 հիվանդ բուժվում է ՍՄԼ-ից, որը ագրեսիվ քաղցկեղ է, որը համեմատաբար տարածված է՝ և հաճախ մահացու՝ մեծահասակների, բայց հազվադեպ՝ երեխաների մոտ: ՍՄԼ-ն ստիպում է ոսկրածուծին արտադրել մեծ քանակությամբ աննորմալ արյան բջիջներ, որոնք կարող են ներխուժել ուղեղ, փայծաղ և այլ օրգաններ:
ՍՄԼ-ի պատճառը անհայտ է, բայց Սակամոտոն և նրա գործընկերները կարևոր հուշում են գտել։ «Մենք աշխատում ենք հասկանալու այն ազդանշանները, որոնք բջիջներին հրահանգում են բաժանվել, հասունանալ կամ ենթարկվել ծրագրավորված բջջային մահվան», - ասում է նա։ «Մոտ մեկ տասնամյակ առաջ մենք նույնականացրեցինք CREB անունով սպիտակուց, որը չափից շատ է արտադրվում ՍՄԼ-ով հիվանդների ոսկրածուծի բջիջներում։ CREB-ը նորմալ սպիտակուց է, որը նպաստում է բջջի աճին, բայց երբ այն չափից շատ է, այն առաջացնում է չափից շատ աճ և կարող է դառնալ քաղցկեղային»։
Սակամոտոյի նպատակն է մշակել ՍՄԼ-ով երեխաների համար դեղամիջոց, որը կկանխի CREB-ի գործառույթը՝ առանց ազդելու նորմալ բջիջների վրա: Մի միացություն խոստումնալից արդյունքներ է ցույց տվել, սակայն այն լաբորատոր ստենդից հիվանդի մահճակալին հասցնելը կպահանջի ավելի շատ տարիների հետազոտություններ և փորձարկումներ: Սակամոտոյի համար Սթենֆորդում լինելը այդ գործընթացը դարձրել է շատ ավելի քիչ վախեցնող:
«Մենք անչափ բախտավոր ենք, որ ունենք առաջատար մանկական հիվանդանոց, բժշկական դպրոց, մեծահասակների հիվանդանոց և համալսարան՝ բոլորը մեկ համալիրում՝ Սիլիկոնյան հովտի՝ աշխարհի կենսատեխնոլոգիական մայրաքաղաքի սրտում», - ասում է նա: «Տեխնոլոգիական նորարարությունների և առաջատար գիտության այս մշակույթը կհանգեցնի քաղցկեղով երեխաների բուժման կարևոր բժշկական առաջընթացի»:
