Fue en sexto grado cuando Crystal Mackall, doctora en medicina, directora asociada del Instituto Oncológico de Stanford y profesora de pediatría (hematología/oncología) y de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, supo por primera vez que quería ser médica. «Tuve una profesora de ciencias que me inspiró muchísimo», dice Mackall. «Estudiamos mucho anatomía y fisiología, y me pareció lo más fascinante del mundo».
Mackall, quien también es codirectora médica del Laboratorio de Medicina Celular y Genética de Stanford, se mantuvo fiel a su sueño, incluso mientras refinaba su objetivo durante su formación. «Pensaba que quería ser cirujana cardíaca», dice Mackall, «pero resultó que no tenía mucha destreza manual y siempre me picaba la nariz cuando tenía que entrar al quirófano».
Muy pronto encontró su vocación: la oncología pediátrica. «Pensé: aquí es donde quiero centrar mi energía. No hay mejor batalla que librar en este mundo que la lucha contra el cáncer infantil».
Desde entonces, el trabajo de Mackall ha contribuido a definir las líneas de batalla. En 1984, leyó un artículo pionero sobre la inmunoterapia contra el cáncer, un enfoque que utiliza el propio sistema inmunitario del cuerpo contra las células cancerosas. «Nadie creía que realmente funcionaría», afirma Mackall, quien aún recuerda vívidamente los inicios, cuando «éramos una especie de grupo marginal en oncología. La gente pensaba que estábamos un poco chiflados».
Mentoría audaz
En 1989, estudiaba el sistema inmunológico en el cáncer en los Institutos Nacionales de Salud bajo la dirección del Dr. Philip Pizzo, quien era jefe del Departamento de Pediatría del Instituto Nacional del Cáncer y que más tarde se desempeñaría como decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford desde 2001 hasta 2012.
“Desde el principio, Crystal estaba comprometida con la inmunología y el potencial de la inmunoterapia”, recuerda Pizzo. “Eso me impresionó mucho, y me alegró verla evolucionar en el Instituto Nacional del Cáncer para perseguir su visión y finalmente obtener el puesto de liderazgo que yo alguna vez ocupé”.
“Phil Pizzo me enseñó a ser audaz en términos de investigación clínica en niños con enfermedades graves y en la creación de nuevas terapias para niños”, dice Mackall.
Esa audacia impulsó la perseverancia de Mackall durante más de dos décadas, mientras ella y sus colegas desentrañaban gradualmente los secretos de la inmunoterapia. Los primeros enfoques comenzaron a ser prometedores. «Los cánceres resistentes a cualquier otro tipo de terapia podían controlarse y entrar en remisión con la inmunoterapia», afirma Mackall.
Entonces, en 2010, «todo cambió» cuando el Instituto Nacional del Cáncer, bajo la dirección de Mackall, anunció uno de los primeros éxitos clínicos con un enfoque específico para activar la respuesta inmunitaria del propio organismo. «Fue un avance revolucionario», añade Mackall. «Ahora es el mayor avance en la medicina oncológica».
A pesar de los numerosos avances en el tratamiento y la supervivencia del cáncer infantil en las últimas cuatro décadas, aún se necesita urgentemente más investigación en inmunoterapia contra el cáncer. Con tratamientos como la quimioterapia, la radioterapia y el trasplante de células madre, la supervivencia a cinco años de los niños con cáncer supera ahora el 85 %, cuando antes era del 10 %. Sin embargo, las tasas de supervivencia son mucho menores para los cánceres raros, y los tratamientos estándar pueden ser prolongados, a veces durar años, y con efectos secundarios graves. (Véase “Incluso Wonder Girl necesita héroesY hay niños para quienes los tratamientos existentes no funcionan, o que sufren múltiples recurrencias, y la enfermedad se vuelve menos receptiva al tratamiento.
“El cáncer es diabólico”, dice Mackall. “Es adaptable y siempre encuentra la manera de reaparecer. Tenemos que ser más astutos que él”.
Un enfoque específico
Una de las claves de su progreso en la lucha contra el cáncer reside en la diferencia entre los tumores pediátricos y los de adultos. Las células inmunitarias buscan anomalías, fáciles de detectar en los cánceres de adultos debido a la gran cantidad de mutaciones que presentan. Como los tumores pediátricos tienen menos anomalías, «se asemejan más a una célula inmadura, por lo que el sistema inmunitario no los reconoce», explica Mackall. Aunque parezca contradictorio, la relativa perfección de los tumores pediátricos es precisamente lo que dificulta su combate.
Por eso, Mackall ha centrado sus esfuerzos en la promesa de un enfoque que ataca las células identificadas en un tipo específico de tumor, como la leucemia, por ejemplo. Mediante lo que ella denomina biología sintética, «creamos algo nuevo. Secuestramos el sistema inmunitario», explica. «Es como un sabueso. Le das un rastro y le dices: "Ve a por ello"». En los cánceres pediátricos, no basta con dirigir el sistema inmunitario hacia una anomalía o mutación, porque no hay suficientes. «Tenemos que dirigir las células directamente al tumor».
Las células T —los “sabuesos”— se extraen del paciente, se modifican genéticamente con el receptor de antígeno quimérico (CAR), según la analogía de Mackall, y luego se reintroducen en el torrente sanguíneo del paciente para iniciar la respuesta de inmunoterapia dirigida. El CAR dirige la célula T hacia una célula tumoral específica, como la CD19 en la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Los niños con LLA que participan en ensayos clínicos —todos ellos con antecedentes de recaídas o sin otras opciones de tratamiento— ya presentan tasas de respuesta del 80 % al recibir inmunoterapia con CD19-CAR en la dosis activa. Además, se trata de un tratamiento más corto que los enfoques estándar, y Mackall prevé que tendrá menos efectos secundarios a largo plazo. Mackall espera la aprobación de la FDA para el CD19-CAR próximamente.
Tras los excelentes resultados obtenidos con los CAR-CD19, Mackall y su equipo han investigado un segundo objetivo: el CD22. Los ensayos clínicos para el CD22 comenzaron en 2015 y Mackall pronto publicará los resultados. Disponer de un segundo objetivo permite ahora a los médicos no solo probar cada objetivo sucesivamente, sino atacar ambos simultáneamente. «Actuar paso a paso parece dar al tumor demasiado tiempo para adaptarse», afirma Mackall. «Por eso, ahora presentamos el primer CAR doble». Los primeros ensayos clínicos en humanos del CAR doble, dirigido a CD19 y CD22, comenzarán en Stanford y el Instituto Nacional del Cáncer en los próximos meses.
Además de aprovechar los avances en inmunoterapia, Mackall está decidido a continuar la investigación sobre sus efectos secundarios, que pueden incluir, en casos muy raros, neurotoxicidad. «Cuando se activa el sistema inmunitario, hay que activarlo con mucha intensidad para combatir el cáncer, y eso a veces puede causar efectos secundarios graves, que en ocasiones pueden ser mortales», afirma Mackall. «Estamos trabajando con diligencia no solo para descubrir mejores maneras de tratar el cáncer, desarrollar nuevas terapias e implementarlas en la práctica clínica, sino también para comprender la toxicidad y lograr que el tratamiento sea más seguro».
Acelerando la investigación
Dos organizaciones que comenzaron a apoyar la investigación sobre inmunoterapia contra el cáncer infantil de forma temprana y con una inversión considerable fueron Stand Up 2 Cancer y la Fundación St. Baldrick's, que en 2013 empezó a financiar el Pediatric Cancer Dream Team, un grupo de ocho instituciones codirigido por Mackall. El Hospital Infantil Lucile Packard de Stanford se unió al Pediatric Cancer Dream Team en enero de 2016, cuando Mackall se incorporó al profesorado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. El nuevo Instituto Parker para la Inmunoterapia del Cáncer, dirigido por el filántropo y emprendedor Sean Parker, también proporciona apoyo para la infraestructura y la investigación.
Aun con esta financiación, los cánceres infantiles siguen presentando grandes oportunidades de apoyo. «El cáncer no es una sola enfermedad», afirma Mackall. «Es un conjunto de enfermedades diferentes. Cada una tiene objetivos distintos que requerirán un grupo diferente de investigadores para su desarrollo, porque no se puede combatir una enfermedad si no se comprende. Esa es la ventaja de este nuevo enfoque CAR: parece que podría ser útil para el tratamiento de tumores sólidos o hematológicos, y podríamos administrarlo en combinación con otros tratamientos».
“Hay muchísimas oportunidades ahí fuera para lo que podríamos abordar a continuación”, añade Mackall.
“Pero ahora mismo tenemos que elegir en función de los recursos. Más dinero nos permitiría abordar más tipos de cáncer simultáneamente.”
Con Mackall al frente de esta investigación, Stanford contribuirá a impulsar la oncología pediátrica hacia una nueva era de descubrimientos y tratamientos, redefiniendo no solo nuestra comprensión del cáncer infantil, sino también nuestra lucha contra él. Es un trabajo inspirador de una antigua alumna de sexto grado que simplemente disfrutaba de su clase de ciencias.
Este artículo apareció por primera vez en el número de primavera de 2017 de Noticias infantiles de Lucile Packard.
ESCUCHA: Crystal Mackall habla sobre el mayor avance contra el cáncer en décadas. supportLPCH.org/fight.
