Кристал Макколл, доктор медицинских наук, заместитель директора Стэнфордского института онкологии и профессор педиатрии (гематологии/онкологии) и медицины в Медицинской школе Стэнфордского университета, впервые поняла, что хочет стать врачом, ещё в шестом классе. «У меня была учительница естественных наук, которая меня очень вдохновляла», — говорит Макколл. «Мы много занимались анатомией и физиологией, и я просто думала, что это самая крутая вещь на свете».
Макколл, которая также является медицинским соруководителем Стэнфордской лаборатории клеточной и генной медицины, осталась верна своей мечте, даже уточнив её во время обучения. «Я думала, что хочу стать кардиохирургом, — говорит Макколл, — но оказалось, что у меня не очень хорошо ладят руки, и нос всегда чесался, когда приходилось идти в операционную».
Вскоре она нашла идеальное занятие: детскую онкологию. «Я подумала, что именно здесь я хочу направить свою энергию. Нет более захватывающей битвы в этом мире, чем борьба с раком у детей».
С тех пор собственные исследования Макколл помогли определить линию фронта. В 1984 году она прочитала раннюю статью об иммунотерапии рака — подходе, использующем собственную иммунную систему организма против раковых клеток. «Никто никогда не думал, что это действительно сработает», — говорит Макколл, которая до сих пор живо помнит те времена, когда «мы были своего рода маргинальным элементом в онкологии. Люди думали, что мы немного „не там“».
Смелое наставничество
К 1989 году она изучала иммунную систему при раке в Национальном институте здравоохранения под руководством доктора медицинских наук Филиппа Пиццо, который был главой педиатрического отделения Национального института рака и который позже, с 2001 по 2012 год, занимал пост декана Медицинской школы Стэнфордского университета.
«С самого начала Кристал была предана иммунологии и потенциалу иммунотерапии», — вспоминает Пиццо. «Меня это действительно поразило, и я с удовлетворением наблюдал, как она развивается в Национальном институте рака, воплощая свою идею в жизнь и в конечном итоге занимая руководящую должность, которую когда-то занимал я».
«Фил Пиццо научил меня смелости в проведении клинических исследований среди детей с тяжелыми заболеваниями и в создании новых методов лечения для детей», — говорит Маккалл.
Эта смелость питала упорство Макколл на протяжении более двух десятилетий, пока она и её коллеги постепенно раскрывали секреты иммунотерапии. Первые подходы начали давать многообещающие результаты. «Рак, резистентный ко всем остальным видам терапии, удалось взять под контроль и достичь ремиссии с помощью иммунотерапии», — говорит Макколл.
Затем «всё изменилось в 2010 году», когда Национальный институт рака под руководством Макколла сообщил об одном из первых клинических успехов целенаправленного подхода к активации собственного иммунного ответа организма. «Всё это просто взорвалось», — добавляет Макколл. «Теперь это — самое важное достижение в онкологии».
Несмотря на многочисленные достижения в лечении и повышении выживаемости у детей, перенесших рак, за последние четыре десятилетия, по-прежнему крайне необходимы дальнейшие исследования в области иммунотерапии рака. Благодаря таким методам лечения, как химиотерапия, лучевая терапия и трансплантация стволовых клеток, пятилетняя выживаемость детей с раком теперь превышает 85%, тогда как раньше она составляла всего 10%. Однако при редких видах рака показатели выживаемости значительно ниже, а стандартное лечение может быть длительным, иногда занимая годы, и сопровождаться серьёзными побочными эффектами. (См.Даже Чудо-девочке нужны герои.») А есть дети, для которых существующие методы лечения неэффективны, или у которых случаются множественные рецидивы, и болезнь становится менее поддающейся лечению.
«Рак — дьявольское заболевание, — говорит Макколл. — Он приспосабливается и постоянно находит способы вернуться. Нам нужно его перехитрить».
Целевой подход
Один из ключей к её успеху в борьбе с раком кроется в разнице между детскими и взрослыми опухолями. Иммунные клетки ищут аномалии, которые легко обнаружить при раке у взрослых из-за большого количества мутаций. Поскольку в детских опухолях аномалий меньше, «они больше похожи на незрелые клетки, поэтому иммунная система их не видит», — говорит Макколл. Это звучит парадоксально, но относительная безупречность детских опухолей также затрудняет борьбу с ними.
Именно поэтому Макалл сосредоточила свои усилия на перспективном подходе, нацеленном на клетки, выявленные в опухолях определённого типа, например, лейкемии. Используя то, что она называет синтетической биологией, «мы создаём нечто новое. Мы захватываем иммунную систему», — говорит она. «Это своего рода ищейка. Вы даёте ей след и говорите: „Возьми это“». При детском раке недостаточно просто направить иммунную систему на аномалию или мутацию, потому что их недостаточно. «Нам нужно фактически направить клетки к опухоли».
Т-клетки — «ищейки» — извлекаются из организма пациента, модифицируются с помощью «запаха» по аналогии Макалл, который представляет собой химерный антигенный рецептор (CAR), а затем возвращаются в кровоток пациента для запуска целенаправленной иммунотерапевтической реакции. CAR направляет Т-клетку на конкретную опухолевую клетку, например, CD19 при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). При лечении иммунотерапией CD19-CAR в активном диапазоне доз дети с ОЛЛ, участвовавшие в клинических испытаниях, — все из которых имели предыдущие рецидивы или не имели других вариантов лечения, — уже наблюдают показатели ответа в 80 процентов. Это также более короткий курс лечения, чем стандартные подходы, и, как она ожидает, он будет иметь меньше долгосрочных побочных эффектов. Макалл ожидает, что FDA одобрит CD19-CAR в ближайшем будущем.
Опираясь на убедительные результаты с CD19-CAR, Маккалл и её команда исследовали вторую мишень: CD22. Клинические испытания CD22 начались в 2015 году, и Маккалл скоро опубликует результаты. Наличие второй мишени теперь даёт врачам возможность не только последовательно пробовать каждую мишень, но и одновременно воздействовать на обе мишени. «Похоже, что пошаговое воздействие даёт опухоли слишком много времени на адаптацию», — говорит Маккалл. «Поэтому мы сейчас работаем с первым двойным CAR». Первые клинические испытания двойного CAR, нацеленного на CD19 и CD22, на людях начнутся в Стэнфорде и Национальном институте рака через несколько месяцев.
Помимо развития иммунотерапии, Маккалл также намерен продолжить исследования её побочных эффектов, которые в очень редких случаях могут включать нейротоксичность. «Когда вы активируете иммунную систему, вам приходится активировать её очень сильно, чтобы бороться с раком, а это иногда может вызывать серьёзные побочные эффекты, которые порой опасны для жизни», — говорит Маккалл. «Мы усердно работаем не только над поиском более эффективных способов лечения рака, разработкой новых методов лечения и их внедрением в клиническую практику, но и над изучением токсичности и повышением безопасности лечения».
Ускорение исследований
Две организации, которые рано и значительно инвестировали в исследования иммунотерапии рака у детей, – это Stand Up 2 Cancer и St. Baldrick's Foundation, которые в 2013 году начали финансировать Pediatric Cancer Dream Team – группу из восьми учреждений, возглавляемую Маккаллом. Детская больница Люсиль Паккард в Стэнфорде вошла в Pediatric Cancer Dream Team в январе 2016 года, когда Маккалл присоединился к преподавательскому составу Медицинской школы Стэнфордского университета. Новый Институт иммунотерапии рака Паркера, возглавляемый филантропом и предпринимателем Шоном Паркером, также оказывает поддержку инфраструктуре и исследованиям.
Даже при таком финансировании детские онкологические заболевания по-прежнему представляют собой огромные возможности для поддержки. «Рак — это не одно заболевание, — говорит Макколл. — Это совокупность различных заболеваний. У каждого из них свой набор мишеней, для разработки которых потребуется отдельная группа исследователей, потому что невозможно воздействовать на болезнь, не понимая её сути. В этом и заключается преимущество нового подхода CAR: похоже, он может быть применим для лечения солидных опухолей или рака крови, и мы можем применять его в сочетании с другими методами лечения».
«Есть много возможностей, которыми мы могли бы заняться в дальнейшем», — добавляет Макалл.
«Но сейчас нам приходится делать выбор, исходя из имеющихся ресурсов. Больше денег позволило бы нам бороться с большим количеством видов рака одновременно».
Под руководством Макколла Стэнфорд поможет детской онкологии выйти на новый уровень открытий и лечения, переосмыслив не только наше понимание детского рака, но и наши методы борьбы с ним. Это вдохновляющая работа бывшей шестиклассницы, которая просто наслаждалась уроками естествознания.
Эта статья впервые появилась в весеннем выпуске журнала 2017 года. Люсиль Паккард Детские новости.
СЛУШАЙТЕ: Кристал Макколл обсуждает самую серьезную проблему борьбы с раком за последние десятилетия supportLPCH.org/fight.
