Paano nagsisimula ang cancer? Ang Stanford cancer biologist na si Julien Sage, PhD, ay ginugol ang karamihan sa kanyang karera sa pagharap sa pangunahing tanong na iyon.
Hindi nag-iisa si Sage sa hangaring ito, kasama ang maraming mananaliksik sa Stanford School of Medicine na nag-aaral ng mga sanhi at paggamot para sa hanay ng mga pediatric cancer at mga sakit sa dugo: leukemia, retinoblastoma, osteosarcoma, at sickle cell anemia, bukod sa iba pa.
Maraming Isip
Ayon kay Sage, ang kanser ay maaaring magsimula sa DNA ng mga stem cell, na may kakayahang mag-transform sa dugo, atay, utak at iba pang mga mature na selula - isang proseso na tinatawag na differentiation.
"Ang mga normal na stem cell ay nahahati sa magkakaibang mga cell na maaaring magamit upang ayusin at mapanatili ang tissue," paliwanag ni Sage, associate professor ng pediatric cancer biology at ng genetics at isang Tashia at John Morgridge Faculty Scholar sa Pediatric Translational Medicine. "Ngunit sa cancer, ang mga stem cell ay nagmu-mutate at hindi makontrol. Sa halip na gumawa ng isang normal na tissue, ang mga cell ay nagsisimulang gumawa ng isang tumor. Kami ay interesado sa pag-unawa sa mahusay na balanse sa pagitan ng normal na cell regeneration at abnormal na paglaganap ng kanser."
Pinag-aaralan ni Sage ang mga gene na nagdudulot ng retinoblastoma, ang pinakakaraniwang uri ng kanser sa mata sa mga bata. Siyam sa 10 bata na na-diagnose na may sakit sa United States ay gumaling, kahit na ang survival rate ay mas mababa sa mga umuunlad na bansa.
Ang Retinoblastoma ay sanhi ng mga mutasyon sa RB gene. Natuklasan kamakailan ni Sage na kapag ang RB gene at ang mga miyembro ng pamilya nito ay hindi aktibo, ang mga stem cell sa atay ay mabilis na dumarami at nagiging isang nakamamatay na tumor na tinatawag na hepatocellular carcinoma (HCC). Ngunit nalaman din niya na ang isang partikular na signaling pathway na tinatawag na Notch ay maaaring makapagpabagal sa paglaki ng tumor. Sa esensya, ang antas ng aktibidad ng Notch ay makakatulong na mahulaan ang kaligtasan ng mga pasyente ng HCC.
"Ang pag-unawa sa landas ng Notch ay maaaring humantong sa mga bagong paggamot para sa mga tumor sa pagkabata," paliwanag ni Sage.
Maraming Isip
Kasalukuyang sinusuri ni Sage ang mga sample ng tissue mula sa walong pasyente na may bihirang pediatric form ng HCC na tinatawag na fibrolamellar carcinoma. Sinimulan niya at ng mga kasamahan sa Stanford Genome Technology Center ang matrabahong gawain ng paghahambing ng DNA sa mga selula ng tumor sa DNA mula sa malusog na atay.
"Inaasahan naming malaman kung anong mga uri ng mutasyon ang mayroon sila, paano sila nagsimula, at kung bakit napakabihirang nila," sabi ni Sage. "Ang kaalamang iyon ay maaaring makatulong sa amin na maunawaan ang mga pangunahing mekanismo na nagpapasimula rin ng iba pang mga uri ng kanser sa mga bata."
Ang fibrolamellar carcinoma study ay isang campus-wide, multidisciplinary effort na kinabibilangan ng liver transplant team sa Packard Children's, mga pathologist, DNA analyst, at marami pang iba.
"Gusto naming gumawa ng real-time na pagkakasunud-sunod at pagsusuri nang sapat na mabilis na maaari naming talagang matulungan ang pasyente," sabi ni Sage. "Sa ngayon ang prosesong iyon ay tumatagal ng anim na buwan o higit pa. Hindi namin kayang magkamali at magkamali sa pag-diagnose ng cancer."
Personalized na Gamot
Ang ganitong uri ng collaborative na pananaliksik ay nagpapakilala sa Pediatric Cancer Biology program sa Stanford. Sa ilalim ng direksyon ni Michael Cleary, MD, ang Lindhard Family Professor sa Pediatric Cancer Biology, si Sage at iba pang mga mananaliksik ay bumubuo ng mga naka-target na paggamot na iniayon sa mga indibidwal na pasyente - isang diskarte na kilala bilang personalized na gamot.
Maraming Isip
Kabilang sa kadre ng mga mananaliksik na ito ay si Matthew Porteus, MD, PhD, associate professor of pediatrics, na bumubuo ng isang nobelang diskarte sa gene therapy.
"Ang tradisyonal na diskarte ay ang paggamit ng isang genetically engineered na virus upang ipasok ang isang malusog na bersyon ng isang nasirang gene sa DNA ng pasyente," sabi ni Porteus. "Gumagana iyon para sa ilang partikular na sakit, ngunit ang nakakabahala ay hindi mo makontrol kung saan pumapasok ang virus sa genome. Minsan ay ina-activate nito ang mga normal na gene, na nagiging sanhi ng pagiging cancerous ng cell."
Sa halip na gumamit ng virus, tinutuklasan ni Porteus ang isang cut-and-paste na diskarte sa gene therapy. Ang unang hakbang ay ang pagkuha ng mga may sakit na stem cell mula sa pasyente. Susunod, tinuturok niya ang DNA ng mga selula ng mga engineered na protina na kumikilala sa mutated gene, hinati ito sa kalahati, at pagkatapos ay iwasto ang mutation at idikit muli ang malusog na DNA. Si Porteus at ang kanyang koponan ay kasalukuyang nakatuon sa pag-aayos ng gene na nagdudulot ng sickle cell anemia, ngunit ang pamamaraan ay maaaring magamit sa iba pang mga genetic na sakit.
Kamakailan, si Porteus ay pinangalanang Laurie Kraus Lacob Faculty Scholar. Ang limang taong award na ito ay sumusuporta sa mga tauhan at proyekto sa kanyang lab. "Napakahalaga ng endowed na suporta tulad ng award ng Lacob, dahil ang ganitong uri ng pananaliksik ay hindi maaaring gawin nang mabilis," sabi niya. "Ito ay isang pangmatagalang pangako na nagbibigay ng oras at mga mapagkukunan na kailangan namin upang makagawa ng nakikitang pag-unlad."
Muling itinayong Immune System
Ang mga siyentipiko ng Stanford ay nagsisiyasat din ng mga bagong paraan upang mapabuti ang mga pediatric cancer therapies gamit ang mga progenitor cell - ang intermediate na yugto sa pagitan ng mga stem cell at mga mature na selula.
Kenneth Weinberg, MD, ay nag-aaral ng kamakailang natuklasang uri ng cell na tinatawag na commonlymphoid progenitor (CLP), ang supling ng bone marrow cells. Ang mga CLP ay nagdudulot ng mga lymphocytes - mga puting selula ng dugo na lumalaban sa mga impeksyon - at maaaring makatulong na palakasin ang kaligtasan sa sakit ng mga bata na sumailalim sa mga transplant ng bone marrow.
Maraming pasyente ng leukemia ang tumutugon nang maayos sa chemotherapy, na pumapatay ng mga selula ng dugo sa kanser sa pamamagitan ng pagsira sa bone marrow. Ang mga bata na hindi kayang tiisin ang mataas na dosis ng chemotherapy ay minsan binibigyan ng bone marrow transplant pagkatapos upang muling buuin ang kanilang immune system.
"Ang tanong ay, paano natin mapapalakas ang bagong immune system upang mas mabilis itong bumalik at mas mabilis na makontrol ang cancer?" tanong ni Weinberg, ang Anne T. at Robert M. Bass Professor sa Pediatric Cancer at Blood Diseases.
Karaniwang tumatagal ng anim na buwan hanggang isang taon pagkatapos ng bone marrow transplant para magkaroon ng bagong immune system. Ngunit ang mga pag-aaral na isinagawa ni Weinberg at ng kanyang mga kasamahan ay nagmumungkahi na ang pagsasama-sama ng mga CLP at ang growth factor na interleukin-7 ay maaaring lumikha ng isang bagong immune system tatlo hanggang anim na linggo lamang pagkatapos ng transplant.
"Kung mas mabilis na bubuo ang iyong immune system, mas malamang na magbalik ang iyong leukemia," paliwanag ni Weinberg.
"Ang isa pang problema sa mga transplant at chemotherapy ay ang mga pasyente ay may mataas na panganib ng mga impeksyon. Sa aming lab, nalaman namin na ang mga CLP ay karaniwang makakapigil sa mga impeksyon."
Si Weinberg at ang kanyang mga kasamahan ay nagpaplano ng isang pilot study sa susunod na taon upang subukan ang pagiging epektibo ng mga CLP sa mga pasyente ng kanser. Umaasa silang makapagpapatala ng dalawang dosenang bata na ang leukemia ay naulit pagkatapos ng chemotherapy. Ngunit ang mga klinikal na pagsubok ay napakamahal, sabi ni Weinberg, at ang pagkuha ng suporta mula sa National Institutes of Health (NIH), isang tradisyunal na mapagkukunan ng pagpopondo, ay naging lubhang mapagkumpitensya.
"Ang mga klinikal na pag-aaral na ginagawa namin sa Packard ay kabilang sa una sa kanilang uri," sabi ni Weinberg, "ngunit ang mga araw na maaari tayong umasa sa pagpopondo lamang ng NIH ay matagal na. Kami ay higit na umaasa sa pagkakawanggawa upang magbigay ng pagpapatuloy sa aming pananaliksik."
Paghahanap ng Sakong ng Achilles
Ang Ewing sarcoma at osteosarcoma, ang dalawang pinakakaraniwang uri ng kanser sa buto sa mga bata, ay may 70 porsiyentong survival rate kapag natukoy nang maaga. Sa kasamaang palad, sa oras na maraming kabataang pasyente ang pumunta sa Packard Children's para sa diagnosis, kumalat na ang tumor.
"Ang mga batang iyon ay mayroon lamang 20 porsiyentong pagkakataon na mabuhay," sabi ni Alejandro Sweet-Cordero, MD, assistant professor ng pediatric cancer biology. "Sinusubukan naming unawain ang pagkakaiba sa pagitan ng isang tumor sa buto na metastatic at isang hindi. Kung mas marami kaming nalalaman tungkol sa biology ng tumor, mas malamang na matutukoy namin ang Achilles' Heel nito at magrereseta ng gamot na humaharang dito."
Ang Ewing sarcoma at osteosarcoma ay sanhi ng mga mutation ng DNA na nangyayari pagkatapos ipanganak ang isang bata. "Ngunit kahit na naiintindihan namin ang molekular na sanhi ng sakit na ito, hindi namin alam kung bakit ito nangyayari sa ilang mga tao at hindi sa iba," paliwanag ni Sweet-Cordero, na isa ring Tashia at John Morgridge Faculty Scholar sa Pediatric Translational Medicine.
Upang makatulong sa paglutas ng genetic puzzle na ito, si Sweet-Corero ay bumaling sa high-throughput na pasilidad ng DNA sequencing sa Stanford. "Ang teknolohiyang ito ay maaaring kumuha ng isang snapshot ng isang buong tumor at tingnan ang lahat ng mga pagbabago na nangyayari sa lahat ng mga gene nang sabay-sabay," sabi niya. "Tumutulong ito sa amin na matukoy ang mga genetic na kaganapan sa tumor at maiugnay ang mga ito sa kung paano umuunlad ang sakit o kung paano tumugon ang pasyente sa therapy."
Ang Sweet-Cordero ay nakikipagtulungan din sa mga kasamahan sa Stanford Institute para sa Stem Cell Biology at Regenerative Medicine upang matukoy kung mayroong isang partikular na uri ng cell na ang mga chromosome ay lalong madaling kapitan sa mga partikular na genetic na kaganapan na nagpapalitaw ng kanser.
"Maaari nating matukoy ang uri ng cell na iyon, maaaring may mga pagkakataon para sa mas mahusay na mga therapy," sabi niya. "Napaka-excite iyan. Nasa simula na tayo ng isang rebolusyon sa paraan ng pagtrato natin sa mga indibidwal na pasyente."
100 Porsiytong Gumaling
Noong si Kathleen Sakamoto, MD, PhD, ay nasa medikal na paaralan 30 taon na ang nakakaraan, ang pagbabala para sa mga batang may acute myeloid leukemia (AML) ay malungkot.
"Noon, wala pang 20 porsiyento ng mga pediatric na pasyente ng AML ang nakaligtas," sabi ni Sakamoto. "Ngayon, ang kabuuang survival rate ay humigit-kumulang 50 porsiyento, na hindi pa rin katanggap-tanggap. Ang layunin namin ay pagalingin ang 100 porsiyento ng mga batang may AML."
Isang malawak na kinikilalang eksperto sa AML at iba pang mga sakit sa dugo, si Sakamoto ay hinirang kamakailan bilang pinuno ng Dibisyon ng Pediatric Hematology, Oncology, Stem Cell Transplantation, at Cancer Biology sa Stanford.
Bawat taon, humigit-kumulang 10 pasyente sa Packard Children's ang ginagamot para sa AML, isang agresibong kanser na medyo karaniwan – at kadalasang nakamamatay – sa mga matatanda ngunit bihira sa mga bata. Ang AML ay nagiging sanhi ng bone marrow upang makagawa ng malaking bilang ng mga abnormal na selula ng dugo, na maaaring sumalakay sa utak, pali, at iba pang mga organo.
Ang sanhi ng AML ay hindi alam, ngunit si Sakamoto at ang kanyang mga kasamahan ay nakahanap ng isang mahalagang palatandaan. "Nagsusumikap kaming maunawaan ang mga senyas na nagsasabi sa mga cell na maghati, mag-mature, o sumailalim sa naka-program na cell death," sabi niya. "Mga isang dekada na ang nakalipas, natukoy namin ang isang protina na kilala bilang CREB, na labis na ginawa sa mga bone marrow cell sa mga pasyenteng may AML. Ang CREB ay isang normal na protina na tumutulong sa paglaki ng cell, ngunit kapag marami ka nito, nagdudulot ito ng labis na paglaki at maaaring maging cancerous."
Ang layunin ni Sakamoto ay bumuo ng gamot para sa mga bata na may AML na pumipigil sa paggana ng CREB nang hindi naaapektuhan ang mga normal na selula. Isang tambalan ang nagpakita ng magagandang resulta, ngunit ang pagkuha nito mula sa laboratoryo bench hanggang sa gilid ng kama ng pasyente ay aabutin ng higit pang mga taon ng pagsasaliksik at pagsubok. Para kay Sakamoto, ang pagiging nasa Stanford ay ginawang hindi gaanong nakakatakot ang prosesong iyon.
“Napakapalad namin na magkaroon ng isang kilalang ospital ng mga bata, medikal na paaralan, ospital para sa mga nasa hustong gulang, at unibersidad lahat sa isang campus sa gitna ng Silicon Valley, ang biotech na kabisera ng mundo,” sabi niya. "Ang kulturang ito ng makabagong teknolohiya at makabagong agham ay hahantong sa mahahalagang pagsulong sa medisina para sa paggamot sa mga batang may kanser."
