Ung thư bắt đầu như thế nào? Nhà sinh vật học ung thư Julien Sage, Tiến sĩ, tại Stanford đã dành phần lớn sự nghiệp của mình để giải quyết câu hỏi cơ bản đó.
Sage không đơn độc trong nỗ lực này, nhiều nhà nghiên cứu tại Trường Y Stanford cũng đang nghiên cứu nguyên nhân và phương pháp điều trị cho nhiều loại ung thư và bệnh máu ở trẻ em: bệnh bạch cầu, u nguyên bào võng mạc, u xương ác tính và bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, cùng nhiều bệnh khác.
Nhiều tâm trí
Theo Sage, ung thư có thể bắt đầu từ DNA của tế bào gốc, có khả năng chuyển hóa thành tế bào máu, gan, não và các tế bào trưởng thành khác – một quá trình gọi là biệt hóa.
“Tế bào gốc bình thường phân chia thành các tế bào biệt hóa có thể được sử dụng để sửa chữa và duy trì mô,” Sage, phó giáo sư sinh học ung thư nhi khoa và di truyền học, đồng thời là Học giả Khoa Y học Chuyển dịch Nhi khoa Tashia và John Morgridge, giải thích. “Nhưng trong ung thư, tế bào gốc đột biến và phân chia không kiểm soát. Thay vì tạo ra mô bình thường, các tế bào bắt đầu tạo ra khối u. Chúng tôi quan tâm đến việc tìm hiểu sự cân bằng tinh tế giữa quá trình tái tạo tế bào bình thường và sự tăng sinh bất thường của ung thư.”
Sage đang nghiên cứu các gen gây ra bệnh u nguyên bào võng mạc, dạng ung thư mắt phổ biến nhất ở trẻ em. Chín trong số 10 trẻ em được chẩn đoán mắc bệnh này ở Hoa Kỳ đều được chữa khỏi, mặc dù tỷ lệ sống sót thấp hơn nhiều ở các nước đang phát triển.
U nguyên bào võng mạc là do đột biến gen RB. Sage gần đây đã phát hiện ra rằng khi gen RB và các thành viên cùng họ bị bất hoạt, các tế bào gốc trong gan sẽ nhân lên nhanh chóng và phát triển thành một khối u chết người gọi là ung thư biểu mô tế bào gan (HCC). Tuy nhiên, ông cũng phát hiện ra rằng một con đường truyền tín hiệu đặc hiệu gọi là Notch thực sự có thể làm chậm sự phát triển của khối u. Về bản chất, mức độ hoạt động của Notch có thể giúp dự đoán khả năng sống sót của bệnh nhân HCC.
Sage giải thích: “Việc hiểu được con đường Notch có thể dẫn đến phương pháp điều trị mới cho khối u ở trẻ em”.
Nhiều tâm trí
Sage hiện đang kiểm tra các mẫu mô từ tám bệnh nhân mắc một dạng ung thư biểu mô tế bào gan hiếm gặp ở trẻ em, được gọi là ung thư biểu mô sợi phiến. Ông và các đồng nghiệp tại Trung tâm Công nghệ Bộ gen Stanford đã bắt đầu công việc khó khăn là so sánh DNA trong các tế bào khối u với DNA từ gan khỏe mạnh.
"Chúng tôi hy vọng tìm ra loại đột biến nào chúng mắc phải, chúng bắt đầu như thế nào và tại sao chúng lại hiếm đến vậy", Sage nói. "Kiến thức đó có thể giúp chúng tôi hiểu được các cơ chế cơ bản khởi phát các loại ung thư khác ở trẻ em."
Nghiên cứu về ung thư biểu mô sợi là nỗ lực đa ngành trên toàn khuôn viên trường, bao gồm nhóm ghép gan tại Bệnh viện nhi Packard, các nhà nghiên cứu bệnh học, nhà phân tích DNA và nhiều chuyên gia khác.
"Chúng tôi muốn thực hiện giải trình tự và phân tích theo thời gian thực đủ nhanh để có thể thực sự giúp đỡ bệnh nhân", Sage nói. "Hiện tại, quá trình đó mất sáu tháng hoặc hơn. Chúng tôi không thể mắc sai lầm và chẩn đoán sai bệnh ung thư."
Y học cá nhân hóa
Loại hình nghiên cứu hợp tác này là điểm đặc trưng của chương trình Sinh học Ung thư Nhi khoa tại Stanford. Dưới sự chỉ đạo của Tiến sĩ Michael Cleary, Giáo sư Gia đình Lindhard về Sinh học Ung thư Nhi khoa, Sage và các nhà nghiên cứu khác đang phát triển các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu phù hợp với từng bệnh nhân - một phương pháp được gọi là y học cá nhân hóa.
Nhiều tâm trí
Trong số nhóm nghiên cứu này có Matthew Porteus, Tiến sĩ, Tiến sĩ, phó giáo sư nhi khoa, người đang phát triển một phương pháp mới cho liệu pháp gen.
“Phương pháp truyền thống là sử dụng virus biến đổi gen để đưa phiên bản khỏe mạnh của một gen bị tổn thương vào DNA của bệnh nhân,” Porteus nói. “Cách này hiệu quả với một số bệnh nhất định, nhưng điều đáng lo ngại là bạn không thể kiểm soát được vị trí virus xâm nhập vào bộ gen. Đôi khi, nó kích hoạt các gen bình thường, khiến tế bào trở thành tế bào ung thư.”
Thay vì sử dụng virus, Porteus đang khám phá phương pháp "cắt và dán" trong liệu pháp gen. Bước đầu tiên là trích xuất tế bào gốc bị bệnh từ bệnh nhân. Tiếp theo, ông tiêm vào DNA của tế bào các protein được thiết kế để nhận diện gen đột biến, chia đôi nó, sau đó sửa lỗi đột biến và dán lại DNA khỏe mạnh. Porteus và nhóm của ông hiện đang tập trung vào việc sửa chữa gen gây bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm, nhưng kỹ thuật này có thể áp dụng cho các bệnh di truyền khác.
Gần đây, Porteus đã được vinh danh là Học giả Khoa Laurie Kraus Lacob. Giải thưởng năm năm này hỗ trợ nhân sự và các dự án trong phòng thí nghiệm của ông. "Sự hỗ trợ tài chính như giải thưởng Lacob rất quan trọng, bởi vì loại hình nghiên cứu này không thể thực hiện một sớm một chiều", ông nói. "Đó là một cam kết dài hạn, cung cấp thời gian và nguồn lực cần thiết để chúng tôi đạt được những tiến bộ rõ rệt."
Hệ thống miễn dịch được xây dựng lại
Các nhà khoa học tại Stanford cũng đang nghiên cứu những phương pháp mới để cải thiện liệu pháp điều trị ung thư nhi khoa bằng cách sử dụng tế bào tiền thân – giai đoạn trung gian giữa tế bào gốc và tế bào trưởng thành.
Tiến sĩ Kenneth Weinberg đang nghiên cứu một loại tế bào mới được phát hiện có tên là tiền thân commonmphoid (CLP), tế bào gốc của tế bào tủy xương. CLP sản sinh ra tế bào lympho - tế bào bạch cầu chống nhiễm trùng - và có thể giúp tăng cường khả năng miễn dịch cho trẻ em đã được ghép tủy xương.
Nhiều bệnh nhân ung thư máu đáp ứng tốt với hóa trị, phương pháp này tiêu diệt tế bào máu ung thư bằng cách phá hủy tủy xương. Trẻ em không dung nạp được liều hóa trị cao đôi khi được ghép tủy xương sau đó để tái tạo hệ miễn dịch.
Weinberg, Giáo sư Anne T. và Robert M. Bass về Ung thư Nhi khoa và Bệnh máu, đặt câu hỏi: "Câu hỏi đặt ra là làm thế nào chúng ta có thể tăng cường hệ thống miễn dịch mới để nó phục hồi nhanh hơn và kiểm soát bệnh ung thư nhanh hơn?"
Thông thường, phải mất từ sáu tháng đến một năm sau khi ghép tủy xương để hệ miễn dịch mới phát triển. Tuy nhiên, các nghiên cứu do Weinberg và cộng sự thực hiện cho thấy việc kết hợp CLP và yếu tố tăng trưởng interleukin-7 có thể tạo ra một hệ miễn dịch mới chỉ từ ba đến sáu tuần sau khi ghép.
Weinberg giải thích: "Hệ thống miễn dịch của bạn phát triển càng nhanh thì khả năng bệnh bạch cầu tái phát càng thấp".
“Một vấn đề khác với ghép tạng và hóa trị là bệnh nhân có nguy cơ nhiễm trùng cao. Trong phòng thí nghiệm, chúng tôi phát hiện ra rằng CLP về cơ bản có thể ngăn ngừa nhiễm trùng.”
Weinberg và các đồng nghiệp đang lên kế hoạch cho một nghiên cứu thí điểm vào năm tới để kiểm tra hiệu quả của CLP ở bệnh nhân ung thư. Họ hy vọng sẽ tuyển được hai mươi trẻ em bị bệnh bạch cầu tái phát sau hóa trị. Tuy nhiên, Weinberg cho biết các thử nghiệm lâm sàng rất tốn kém, và việc nhận được hỗ trợ từ Viện Y tế Quốc gia (NIH), một nguồn tài trợ truyền thống, đã trở nên cực kỳ cạnh tranh.
“Các nghiên cứu lâm sàng mà chúng tôi thực hiện tại Packard là một trong những nghiên cứu đầu tiên thuộc loại này,” Weinberg nói, “nhưng cái thời chúng tôi chỉ có thể dựa vào nguồn tài trợ của NIH đã qua lâu rồi. Chúng tôi ngày càng phụ thuộc vào hoạt động từ thiện để duy trì tính liên tục cho nghiên cứu của mình.”
Tìm gót chân Achilles
U sarcoma Ewing và u sarcoma xương, hai loại ung thư xương phổ biến nhất ở trẻ em, có tỷ lệ sống sót lên đến 70% nếu được phát hiện sớm. Đáng tiếc là, khi nhiều bệnh nhân trẻ đến Bệnh viện Nhi Packard để chẩn đoán, khối u đã di căn.
"Những đứa trẻ đó chỉ có 20% cơ hội sống sót", Tiến sĩ Alejandro Sweet-Cordero, phó giáo sư khoa sinh học ung thư nhi khoa, cho biết. "Chúng tôi đang cố gắng tìm hiểu sự khác biệt giữa khối u xương di căn và khối u không di căn. Càng hiểu rõ về đặc điểm sinh học của khối u, chúng tôi càng có khả năng xác định được điểm yếu của nó và kê đơn thuốc để ngăn chặn nó."
U sarcoma Ewing và u sarcoma xương là do đột biến DNA xảy ra sau khi trẻ chào đời. "Tuy nhiên, mặc dù chúng ta hiểu được nguyên nhân phân tử của căn bệnh này, chúng ta vẫn chưa biết tại sao nó lại xảy ra ở một số người mà không xảy ra ở những người khác", Sweet-Cordero, đồng thời là Học giả Khoa Y học Chuyển dịch Nhi khoa của Tashia và John Morgridge, giải thích.
Để giúp giải quyết bài toán di truyền này, Sweet-Cordero đã chuyển sang sử dụng cơ sở giải trình tự DNA thông lượng cao tại Stanford. "Công nghệ này có thể chụp ảnh toàn bộ khối u và xem xét tất cả những thay đổi đang diễn ra trong tất cả các gen cùng một lúc", ông nói. "Nó giúp chúng tôi xác định các sự kiện di truyền trong khối u và liên hệ chúng với diễn biến của bệnh hoặc cách bệnh nhân đáp ứng với liệu pháp điều trị."
Sweet-Cordero cũng đang hợp tác với các đồng nghiệp tại Viện Sinh học Tế bào gốc và Y học tái tạo Stanford để xác định xem có loại tế bào cụ thể nào có nhiễm sắc thể đặc biệt dễ bị ảnh hưởng bởi các sự kiện di truyền cụ thể gây ra ung thư hay không.
"Nếu chúng ta có thể xác định được loại tế bào đó, có thể sẽ có cơ hội cho các liệu pháp tốt hơn", ông nói. "Điều đó rất thú vị. Chúng ta đang ở giai đoạn đầu của một cuộc cách mạng trong cách điều trị từng bệnh nhân."
Đã chữa khỏi 100 phần trăm
Khi Kathleen Sakamoto, Tiến sĩ, Bác sĩ Y khoa, còn học trường y cách đây 30 năm, tiên lượng cho trẻ em mắc bệnh bạch cầu tủy cấp tính (AML) rất ảm đạm.
“Hồi đó, chưa đến 20% bệnh nhi mắc AML sống sót,” Sakamoto nói. “Ngày nay, tỷ lệ sống sót chung là khoảng 50%, vẫn không thể chấp nhận được. Mục tiêu của chúng tôi là chữa khỏi 100% trẻ em mắc AML.”
Là một chuyên gia được công nhận rộng rãi về bệnh AML và các bệnh về máu khác, Sakamoto gần đây đã được bổ nhiệm làm trưởng khoa Huyết học nhi khoa, Ung thư, Cấy ghép tế bào gốc và Sinh học ung thư tại Stanford.
Mỗi năm, có khoảng 10 bệnh nhân tại Bệnh viện Nhi Packard được điều trị AML, một loại ung thư ác tính tương đối phổ biến – và thường gây tử vong – ở người lớn nhưng hiếm gặp ở trẻ em. AML khiến tủy xương sản sinh ra một lượng lớn tế bào máu bất thường, có thể xâm lấn não, lá lách và các cơ quan khác.
Nguyên nhân gây ra AML vẫn chưa được biết rõ, nhưng Sakamoto và các đồng nghiệp đã tìm ra một manh mối quan trọng. "Chúng tôi đang nỗ lực tìm hiểu các tín hiệu báo hiệu tế bào phân chia, trưởng thành hoặc trải qua quá trình chết tế bào theo chương trình", bà nói. "Khoảng một thập kỷ trước, chúng tôi đã xác định được một loại protein gọi là CREB, được sản xuất quá mức trong tế bào tủy xương ở bệnh nhân AML. CREB là một protein bình thường giúp tế bào phát triển, nhưng khi có quá nhiều, nó sẽ gây ra sự phát triển quá mức và có thể trở thành ung thư."
Mục tiêu của Sakamoto là phát triển một loại thuốc cho trẻ em mắc AML, ức chế chức năng của CREB mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường. Một hợp chất đã cho thấy kết quả khả quan, nhưng việc đưa nó từ phòng thí nghiệm đến giường bệnh nhân sẽ mất nhiều năm nghiên cứu và thử nghiệm hơn. Đối với Sakamoto, việc học tập tại Stanford đã giúp quá trình này bớt khó khăn hơn rất nhiều.
“Chúng tôi vô cùng may mắn khi có một bệnh viện nhi, trường y, bệnh viện người lớn và trường đại học hàng đầu, tất cả đều nằm trong một khuôn viên tại trung tâm Thung lũng Silicon, thủ phủ công nghệ sinh học của thế giới,” bà nói. “Nền văn hóa đổi mới công nghệ và khoa học tiên tiến này sẽ dẫn đến những tiến bộ y học quan trọng trong việc điều trị ung thư ở trẻ em.”
