Chính vào năm lớp 6, Tiến sĩ Y khoa Crystal Mackall, phó giám đốc Viện Ung thư Stanford, giáo sư nhi khoa (huyết học/ung thư học) và y khoa tại Trường Y Đại học Stanford, đã lần đầu tiên biết mình muốn trở thành bác sĩ. "Tôi có một giáo viên khoa học nữ, người đã truyền cảm hứng cho tôi rất nhiều", Mackall kể lại. "Chúng tôi đã học rất nhiều về giải phẫu và sinh lý học, và tôi nghĩ đó là những môn học tuyệt vời nhất trên đời."
Mackall, đồng giám đốc y khoa của Phòng thí nghiệm Y học Tế bào và Gen Stanford, vẫn kiên định với ước mơ của mình, ngay cả khi cô đã trau dồi mục tiêu trong quá trình đào tạo. "Tôi từng nghĩ mình muốn trở thành bác sĩ phẫu thuật tim", Mackall nói, "nhưng hóa ra tôi thực sự không giỏi dùng tay, và mũi tôi luôn ngứa mỗi khi phải vào phòng phẫu thuật".
Chẳng bao lâu sau, cô đã tìm thấy sự phù hợp hoàn hảo: y học ung thư nhi khoa. "Tôi nghĩ, đây chính là nơi mình muốn dồn hết tâm huyết. Không có cuộc chiến nào trên thế giới này tuyệt vời hơn là chiến đấu với căn bệnh ung thư ở trẻ em."
Kể từ đó, chính công trình nghiên cứu của Mackall đã góp phần định hình chiến tuyến. Năm 1984, bà đọc được một bài báo đầu tiên về liệu pháp miễn dịch ung thư - một phương pháp sử dụng hệ miễn dịch của chính cơ thể để chống lại tế bào ung thư. "Chưa ai từng nghĩ rằng nó thực sự hiệu quả", Mackall, người vẫn còn nhớ như in những ngày đầu khi "chúng tôi còn là một thành phần ngoài lề trong ngành ung thư học. Mọi người cứ nghĩ chúng tôi hơi 'lạc loài'".
Hướng dẫn táo bạo
Đến năm 1989, bà đã nghiên cứu hệ thống miễn dịch trong bệnh ung thư tại Viện Y tế Quốc gia dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ Philip Pizzo, trưởng khoa Nhi của Viện Ung thư Quốc gia và sau này trở thành hiệu trưởng Trường Y khoa Đại học Stanford từ năm 2001 đến năm 2012.
“Ngay từ đầu, Crystal đã tâm huyết với miễn dịch học và tiềm năng của liệu pháp miễn dịch,” Pizzo nhớ lại. “Tôi thực sự ấn tượng bởi điều đó, và rất vui mừng khi chứng kiến cô ấy phát triển tại Viện Ung thư Quốc gia để theo đuổi tầm nhìn của mình và cuối cùng đạt được vị trí lãnh đạo mà tôi đã từng nắm giữ.”
Mackall cho biết: “Phil Pizzo đã dạy tôi phải mạnh dạn trong việc nghiên cứu lâm sàng ở trẻ em mắc bệnh hiểm nghèo và trong việc tạo ra phương pháp điều trị mới cho trẻ em”.
Sự táo bạo đó đã tiếp thêm sức mạnh cho Mackall kiên trì hơn hai thập kỷ, khi bà và các đồng nghiệp dần khám phá ra những bí mật của liệu pháp miễn dịch. Những phương pháp tiếp cận ban đầu bắt đầu cho thấy nhiều hứa hẹn. "Những căn bệnh ung thư kháng mọi loại liệu pháp khác đã có thể được kiểm soát và thuyên giảm nhờ liệu pháp miễn dịch", Mackall nói.
Rồi “mọi thứ đã thay đổi vào năm 2010”, khi Viện Ung thư Quốc gia, dưới sự lãnh đạo của Mackall, báo cáo một trong những thành công lâm sàng đầu tiên với phương pháp tiếp cận mục tiêu nhằm kích hoạt phản ứng miễn dịch của cơ thể. “Mọi thứ như bùng nổ”, Mackall nói thêm. “Giờ đây, nó đã trở thành bước ngoặt lớn nhất trong y học ung thư.”
Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong điều trị và khả năng sống sót của bệnh ung thư ở trẻ em trong bốn thập kỷ qua, liệu pháp miễn dịch ung thư vẫn rất cần được nghiên cứu thêm. Với các phương pháp điều trị như hóa trị, xạ trị và ghép tế bào gốc, tỷ lệ sống sót sau 5 năm của trẻ em mắc ung thư hiện đạt trên 85%, so với mức 10% trước đây. Tuy nhiên, tỷ lệ sống sót thấp hơn nhiều đối với các loại ung thư hiếm gặp, và các phương pháp điều trị tiêu chuẩn có thể kéo dài, đôi khi mất nhiều năm, và có những tác dụng phụ nghiêm trọng. (Xem “Ngay cả Wondergirl cũng cần những anh hùng.”) Và có những trẻ em mà các phương pháp điều trị hiện tại không hiệu quả hoặc bị tái phát nhiều lần, khiến bệnh không còn đáp ứng tốt với phương pháp điều trị.
“Ung thư thật tàn khốc,” Mackall nói. “Nó thích nghi và liên tục tìm cách quay trở lại. Chúng ta phải đánh bại nó.”
Một cách tiếp cận có mục tiêu
Một chìa khóa cho sự tiến bộ của cô trong việc chiến thắng ung thư nằm ở sự khác biệt giữa khối u ở trẻ em và khối u ở người lớn. Các tế bào miễn dịch tìm kiếm những bất thường, vốn rất dễ phát hiện ở ung thư người lớn vì chúng có rất nhiều đột biến. Vì khối u ở trẻ em có ít bất thường hơn, nên "chúng trông giống một tế bào chưa trưởng thành hơn, nên hệ miễn dịch không thể phát hiện ra", Mackall nói. Điều này nghe có vẻ trái ngược, nhưng chính sự hoàn hảo tương đối của khối u ở trẻ em cũng khiến việc chống lại chúng trở nên khó khăn hơn.
Đó là lý do tại sao Mackall tập trung nỗ lực vào lời hứa về một phương pháp nhắm vào các tế bào được xác định trong một loại khối u cụ thể, chẳng hạn như bệnh bạch cầu. Sử dụng cái mà bà gọi là sinh học tổng hợp, "chúng tôi tạo ra một thứ gì đó mới mẻ. Chúng tôi chiếm quyền điều khiển hệ thống miễn dịch", bà nói. "Nó giống như một con chó săn vậy. Bạn đánh hơi thấy mùi và ra lệnh, 'Đi bắt nó đi.'" Trong ung thư nhi khoa, việc chỉ dẫn hệ thống miễn dịch đến một bất thường hoặc đột biến là chưa đủ, vì số lượng bất thường hoặc đột biến không đủ. "Chúng tôi phải thực sự dẫn dắt các tế bào đến khối u."
Tế bào T - "những con chó săn" - được lấy ra khỏi bệnh nhân, được thiết kế với "mùi" trong phép loại suy của Mackall, đó là thụ thể kháng nguyên khảm (CAR), và sau đó được đưa trở lại máu của bệnh nhân để bắt đầu phản ứng miễn dịch trị liệu mục tiêu của chúng. CAR hướng tế bào T đến một tế bào khối u cụ thể, chẳng hạn như CD19 trong bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL). Khi được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch CD19-CAR ở phạm vi liều hoạt động, trẻ em trong các thử nghiệm lâm sàng mắc ALL - tất cả đều đã tái phát trước đó hoặc không còn lựa chọn điều trị nào khác - đã thấy tỷ lệ đáp ứng là 80 phần trăm. Đây cũng là một liệu trình điều trị ngắn hơn so với các phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn và bà dự đoán sẽ có ít tác dụng phụ lâu dài hơn. Mackall hy vọng FDA sẽ phê duyệt CD19-CAR trong tương lai gần.
Dựa trên những kết quả khả quan với CD19-CAR, Mackall và nhóm của bà đã nghiên cứu mục tiêu thứ hai: CD22. Các thử nghiệm lâm sàng cho CD22 đã bắt đầu vào năm 2015, và Mackall sẽ sớm công bố kết quả. Việc có mục tiêu thứ hai trong tay giờ đây mang đến cho các bác sĩ cơ hội làm nhiều hơn là thử từng mục tiêu liên tiếp, mà là đạt được cả hai mục tiêu cùng một lúc. "Thực hiện từng bước một dường như khiến khối u có quá nhiều thời gian để thích nghi", Mackall nói. "Vì vậy, chúng tôi hiện đang tiến hành thử nghiệm CAR kép đầu tiên." Thử nghiệm CAR kép đầu tiên trên người, nhắm vào CD19 và CD22, sẽ bắt đầu thử nghiệm lâm sàng tại Stanford và Viện Ung thư Quốc gia trong vài tháng tới.
Bên cạnh việc tiếp tục phát triển liệu pháp miễn dịch, Mackall cũng quyết tâm tiếp tục nghiên cứu về các tác dụng phụ của nó, bao gồm, trong những trường hợp rất hiếm, độc tính thần kinh. "Khi bạn kích hoạt hệ thống miễn dịch, bạn phải kích hoạt nó thật mạnh để chống lại ung thư, và điều đó đôi khi có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, đôi khi có thể đe dọa tính mạng", Mackall nói. "Chúng tôi đang nỗ lực không chỉ để khám phá ra những phương pháp điều trị ung thư tốt hơn, tạo ra các liệu pháp mới và đưa chúng vào thử nghiệm lâm sàng, mà còn để tìm hiểu về độc tính và làm cho việc điều trị an toàn hơn."
Đẩy nhanh nghiên cứu
Hai tổ chức đã bắt đầu hỗ trợ nghiên cứu liệu pháp miễn dịch ung thư ở trẻ em từ rất sớm và với khoản đầu tư đáng kể là Stand Up 2 Cancer và St. Baldrick's Foundation, và từ năm 2013, họ đã bắt đầu tài trợ cho Pediatric Cancer Dream Team, một nhóm gồm tám tổ chức do Mackall đồng lãnh đạo. Bệnh viện Nhi đồng Lucile Packard Stanford đã trở thành một phần của Pediatric Cancer Dream Team vào tháng 1 năm 2016, khi Mackall gia nhập khoa Y của Đại học Stanford. Viện Miễn dịch Ung thư Parker mới, do nhà từ thiện và doanh nhân Sean Parker lãnh đạo, cũng hỗ trợ cơ sở hạ tầng và nghiên cứu.
Ngay cả với nguồn tài trợ này, ung thư trẻ em vẫn mang đến nhiều cơ hội hỗ trợ to lớn. "Ung thư không phải là một căn bệnh", Mackall nói. "Đó là một tập hợp các bệnh khác nhau. Mỗi bệnh có một bộ mục tiêu khác nhau, đòi hỏi một nhóm các nhà nghiên cứu khác nhau phải phát triển, bởi vì bạn không thể nhắm mục tiêu vào một căn bệnh nếu không hiểu rõ về nó. Đó chính là điểm hấp dẫn của phương pháp tiếp cận CAR mới này: Có vẻ như nó có thể điều trị được ung thư rắn hoặc ung thư máu, và chúng tôi có thể kết hợp nó với các phương pháp điều trị khác."
Mackall nói thêm: "Có rất nhiều cơ hội để chúng ta có thể giải quyết tiếp theo".
“Nhưng hiện tại, chúng ta phải lựa chọn dựa trên nguồn lực. Nhiều tiền hơn sẽ cho phép chúng ta giải quyết nhiều loại ung thư cùng lúc.”
Với Mackall dẫn dắt nghiên cứu này, Stanford sẽ góp phần đưa lĩnh vực ung thư nhi khoa bước vào một lĩnh vực khám phá và điều trị mới, không chỉ định nghĩa lại cách chúng ta hiểu về ung thư nhi khoa, mà còn định nghĩa lại cách chúng ta nỗ lực xóa bỏ nó. Đây là một công trình đầy cảm hứng từ một cựu học sinh lớp 6, người vừa mới tận hưởng giờ khoa học.
Bài viết này lần đầu tiên xuất hiện trên ấn bản Mùa xuân năm 2017 của Tin tức trẻ em Lucile Packard.
NGHE: Crystal Mackall thảo luận về vấn đề lớn nhất liên quan đến ung thư trong nhiều thập kỷ tại supportLPCH.org/fight.
