¿Cómo se origina el cáncer? El biólogo oncólogo de Stanford, Julien Sage, PhD, ha dedicado gran parte de su carrera a abordar esta pregunta fundamental.
Sage no está solo en esta búsqueda; muchos investigadores de la Facultad de Medicina de Stanford estudian las causas y los tratamientos para una variedad de cánceres pediátricos y enfermedades de la sangre: leucemia, retinoblastoma, osteosarcoma y anemia de células falciformes, entre otros.
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Según Sage, el cáncer podría iniciarse en el ADN de las células madre, que tienen la capacidad de transformarse en células sanguíneas, hepáticas, cerebrales y otras células maduras, un proceso llamado diferenciación.
“Las células madre normales se dividen en células diferenciadas que pueden utilizarse para reparar y mantener el tejido”, explica Sage, profesor asociado de biología del cáncer pediátrico y de genética, y académico de la Facultad Tashia y John Morgridge en Medicina Traslacional Pediátrica. “Pero en el cáncer, las células madre mutan y se dividen de forma descontrolada. En lugar de generar tejido normal, las células comienzan a generar un tumor. Nos interesa comprender el delicado equilibrio entre la regeneración celular normal y la proliferación anormal del cáncer”.
Sage estudia los genes que causan el retinoblastoma, el tipo más común de cáncer ocular infantil. Nueve de cada diez niños diagnosticados con esta enfermedad en Estados Unidos se curan, aunque la tasa de supervivencia es mucho menor en los países en desarrollo.
El retinoblastoma es causado por mutaciones en el gen RB. Sage descubrió recientemente que cuando el gen RB y sus genes familiares se inactivan, las células madre del hígado se multiplican rápidamente y se convierten en un tumor mortal llamado carcinoma hepatocelular (CHC). Pero también descubrió que una vía de señalización específica llamada Notch puede ralentizar el crecimiento del tumor. En esencia, el nivel de actividad de Notch puede ayudar a predecir la supervivencia de los pacientes con CHC.
“Comprender la vía Notch puede conducir a nuevos tratamientos para los tumores infantiles”, explica Sage.
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Sage está examinando muestras de tejido de ocho pacientes con una forma pediátrica rara de CHC llamada carcinoma fibrolamelar. Él y sus colegas del Centro de Tecnología Genómica de Stanford han comenzado la laboriosa tarea de comparar el ADN de las células tumorales con el ADN de hígados sanos.
“Esperamos descubrir qué tipos de mutaciones presentan, cómo se originan y por qué son tan poco frecuentes”, afirma Sage. “Este conocimiento podría ayudarnos a comprender los mecanismos fundamentales que desencadenan otros tipos de cáncer en niños también”.
El estudio del carcinoma fibrolamelar es un esfuerzo multidisciplinario de todo el campus que incluye al equipo de trasplante de hígado de Packard Children's, patólogos, analistas de ADN y muchos otros.
“Queremos realizar secuenciación y análisis en tiempo real con la suficiente rapidez para poder ayudar al paciente”, afirma Sage. “Actualmente, ese proceso lleva seis meses o más. No podemos permitirnos cometer un error y diagnosticar mal un cáncer”.
Medicina personalizada
Este tipo de investigación colaborativa distingue al programa de Biología del Cáncer Pediátrico de Stanford. Bajo la dirección del Dr. Michael Cleary, profesor de la Familia Lindhard en Biología del Cáncer Pediátrico, Sage y otros investigadores están desarrollando tratamientos específicos adaptados a cada paciente, un enfoque conocido como medicina personalizada.
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Entre este grupo de investigadores se encuentra Matthew Porteus, MD, PhD, profesor asociado de pediatría, quien está desarrollando un nuevo enfoque para la terapia genética.
“El enfoque tradicional consiste en utilizar un virus modificado genéticamente para introducir una versión sana de un gen dañado en el ADN del paciente”, afirma Porteus. “Eso funciona para ciertas enfermedades, pero lo preocupante es que no se puede controlar por dónde entra el virus en el genoma. A veces activa genes normales, provocando que la célula se vuelva cancerosa”.
En lugar de usar un virus, Porteus explora un enfoque de copia y pega para la terapia génica. El primer paso consiste en extraer células madre enfermas del paciente. A continuación, inyecta el ADN de las células con proteínas modificadas que reconocen el gen mutado, lo dividen por la mitad, corrigen la mutación y vuelven a unir el ADN sano. Porteus y su equipo se centran actualmente en reparar el gen que causa la anemia de células falciformes, pero la técnica podría aplicarse a otras enfermedades genéticas.
Recientemente, Porteus fue nombrado Becario de la Facultad Laurie Kraus Lacob. Esta beca de cinco años apoya al personal y los proyectos de su laboratorio. "El apoyo financiero como la beca Lacob es muy importante, ya que este tipo de investigación no se puede realizar rápidamente", afirma. "Es un compromiso a largo plazo que nos proporciona el tiempo y los recursos necesarios para lograr avances tangibles".
Sistema inmunológico reconstruido
Los científicos de Stanford también están investigando nuevas formas de mejorar las terapias contra el cáncer pediátrico utilizando células progenitoras, la etapa intermedia entre las células madre y las células maduras.
El Dr. Kenneth Weinberg estudia un tipo de célula recientemente descubierto, llamada progenitora linfoides común (CLP), descendiente de células de la médula ósea. Las CLP dan lugar a linfocitos (glóbulos blancos que combaten las infecciones) y podrían ayudar a reforzar el sistema inmunitario de los niños sometidos a trasplantes de médula ósea.
Muchos pacientes con leucemia responden bien a la quimioterapia, que destruye las células sanguíneas cancerosas mediante la destrucción de la médula ósea. Los niños que no toleran altas dosis de quimioterapia a veces reciben trasplantes de médula ósea posteriormente para reconstruir su sistema inmunitario.
“La pregunta es, ¿cómo podemos reforzar el nuevo sistema inmunológico para que se recupere más rápido y controle el cáncer más rápidamente?”, pregunta Weinberg, profesor Anne T. y Robert M. Bass en Cáncer Pediátrico y Enfermedades de la Sangre.
Por lo general, el desarrollo de un nuevo sistema inmunitario tarda entre seis meses y un año tras un trasplante de médula ósea. Sin embargo, estudios realizados por Weinberg y sus colegas sugieren que la combinación de CLP y el factor de crecimiento interleucina-7 podría crear un nuevo sistema inmunitario tan solo entre tres y seis semanas después del trasplante.
“Cuanto más rápido se desarrolle su sistema inmunológico, menos probable será que la leucemia reaparezca”, explica Weinberg.
Otro problema con los trasplantes y la quimioterapia es que los pacientes tienen un alto riesgo de infecciones. En nuestro laboratorio, hemos descubierto que las CLP pueden prevenirlas prácticamente.
Weinberg y sus colegas planean un estudio piloto el próximo año para evaluar la eficacia de los CLP en pacientes con cáncer. Esperan inscribir a dos docenas de niños cuya leucemia ha reaparecido después de la quimioterapia. Sin embargo, los ensayos clínicos son muy costosos, afirma Weinberg, y obtener apoyo de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), una fuente tradicional de financiación, se ha vuelto extremadamente competitivo.
“Los estudios clínicos que realizamos en Packard son de los primeros de su tipo”, afirma Weinberg, “pero ya no dependíamos únicamente de la financiación de los NIH. Dependemos cada vez más de la filantropía para dar continuidad a nuestra investigación”.
Encontrar el talón de Aquiles
El sarcoma de Ewing y el osteosarcoma, los dos tipos de cáncer óseo más comunes en niños, tienen una tasa de supervivencia del 70 % cuando se detectan a tiempo. Desafortunadamente, para cuando muchos pacientes jóvenes acuden al Packard Children's para el diagnóstico, el tumor ya se ha propagado.
“Esos niños solo tienen un 20 % de probabilidades de sobrevivir”, afirma el Dr. Alejandro Sweet-Cordero, profesor adjunto de biología del cáncer pediátrico. “Estamos intentando comprender la diferencia entre un tumor óseo metastásico y uno no. Cuanto más sepamos sobre la biología del tumor, más probable será que podamos determinar su talón de Aquiles y recetar un fármaco que lo bloquee”.
El sarcoma de Ewing y el osteosarcoma son causados por mutaciones del ADN que ocurren después del nacimiento. "Pero aunque comprendemos la causa molecular de esta enfermedad, desconocemos por qué se presenta en algunas personas y no en otras", explica Sweet-Cordero, quien también es becaria de la Facultad Tashia y John Morgridge en Medicina Pediátrica Traslacional.
Para ayudar a resolver este rompecabezas genético, Sweet-Cordero ha recurrido al centro de secuenciación de ADN de alto rendimiento de Stanford. "Esta tecnología puede tomar una instantánea de todo el tumor y observar simultáneamente todos los cambios que ocurren en todos los genes", afirma. "Nos ayuda a identificar eventos genéticos en el tumor y correlacionarlos con la progresión de la enfermedad o la respuesta del paciente al tratamiento".
Sweet-Cordero también está colaborando con colegas del Instituto de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa de Stanford para determinar si hay un tipo específico de célula cuyos cromosomas son especialmente susceptibles a eventos genéticos específicos que desencadenan el cáncer.
“Si logramos identificar ese tipo de célula, podría haber oportunidades para mejores terapias”, afirma. “Es muy emocionante. Estamos al comienzo de una revolución en la forma en que tratamos a cada paciente”.
100 por ciento curado
Cuando Kathleen Sakamoto, MD, PhD, estaba en la escuela de medicina hace 30 años, el pronóstico para los niños con leucemia mieloide aguda (LMA) era sombrío.
“En aquel entonces, menos del 20 % de los pacientes pediátricos con LMA sobrevivían”, afirma Sakamoto. “Hoy en día, la tasa de supervivencia general ronda el 50 %, lo cual sigue siendo inaceptable. Nuestro objetivo es curar al 100 % de los niños con LMA”.
Sakamoto, un experto ampliamente reconocido en leucemia mieloide aguda y otras enfermedades de la sangre, fue recientemente nombrado jefe de la División de Hematología Pediátrica, Oncología, Trasplante de Células Madre y Biología del Cáncer en Stanford.
Cada año, aproximadamente 10 pacientes en Packard Children's reciben tratamiento para la leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer agresivo relativamente común, y a menudo mortal, en adultos, pero poco común en niños. La LMA provoca que la médula ósea produzca grandes cantidades de células sanguíneas anormales, que pueden invadir el cerebro, el bazo y otros órganos.
Se desconoce la causa de la LMA, pero Sakamoto y sus colegas han encontrado una pista importante. "Hemos estado trabajando para comprender las señales que indican a las células que se dividan, maduren o experimenten muerte celular programada", afirma. "Hace aproximadamente una década, identificamos una proteína conocida como CREB, que se produce en exceso en las células de la médula ósea de pacientes con LMA. CREB es una proteína normal que ayuda al crecimiento celular, pero cuando hay un exceso de ella, provoca un crecimiento excesivo y puede volverse cancerosa".
El objetivo de Sakamoto es desarrollar un fármaco para niños con LMA que inhiba la función de CREB sin afectar a las células normales. Un compuesto ha mostrado resultados prometedores, pero llevarlo del laboratorio a la práctica clínica requerirá más años de investigación y pruebas. Para Sakamoto, estar en Stanford ha simplificado mucho ese proceso.
“Tenemos la inmensa suerte de contar con un hospital infantil, una facultad de medicina, un hospital para adultos y una universidad de primer nivel, todo en un mismo campus en el corazón de Silicon Valley, la capital mundial de la biotecnología”, afirma. “Esta cultura de innovación tecnológica y ciencia de vanguardia conducirá a importantes avances médicos en el tratamiento del cáncer infantil”.
