Как начинается рак? Биолог-онколог из Стэнфорда Жюльен Сейдж, доктор философии, большую часть своей карьеры посвятил решению этого фундаментального вопроса.
В этом исследовании Сейдж не одинок: многие исследователи из Стэнфордской медицинской школы изучают причины и методы лечения целого ряда детских онкологических заболеваний и заболеваний крови: лейкемии, ретинобластомы, остеосаркомы и серповидноклеточной анемии, среди прочих.
Множество умов
По словам Сейджа, рак может начинаться в ДНК стволовых клеток, которые обладают способностью трансформироваться в клетки крови, печени, мозга и другие зрелые клетки — процесс, называемый дифференциацией.
«Нормальные стволовые клетки делятся на дифференцированные клетки, которые могут быть использованы для восстановления и поддержания тканей», — объясняет Сейдж, доцент кафедры детской онкологии и генетики, а также научный сотрудник имени Ташии и Джона Моргриджа в области детской трансляционной медицины. «Но при раке стволовые клетки мутируют и делятся бесконтрольно. Вместо того чтобы создавать нормальную ткань, клетки начинают образовывать опухоль. Нам интересно понять тонкий баланс между нормальной регенерацией клеток и аномальной пролиферацией раковых клеток».
Институт Sage изучает гены, вызывающие ретинобластому, наиболее распространенную форму рака глаз у детей. В Соединенных Штатах девять из десяти детей, у которых диагностировано это заболевание, излечиваются, хотя в развивающихся странах показатель выживаемости значительно ниже.
Ретинобластома вызывается мутациями в гене RB. Недавно Сейдж обнаружил, что при инактивации гена RB и его семейства стволовые клетки в печени быстро размножаются и развиваются в смертельно опасную опухоль, называемую гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК). Но он также обнаружил, что специфический сигнальный путь, называемый Notch, может фактически замедлить рост опухоли. По сути, уровень активности Notch может помочь предсказать выживаемость пациентов с ГЦК.
«Понимание сигнального пути Notch может привести к разработке новых методов лечения опухолей у детей», — объясняет Сейдж.
Множество умов
В настоящее время Сейдж изучает образцы тканей восьми пациентов с редкой детской формой гепатоцеллюлярной карциномы, называемой фиброламеллярной карциномой. Он и его коллеги из Стэнфордского центра геномных технологий начали трудоемкую работу по сравнению ДНК в опухолевых клетках с ДНК из здоровой печени.
«Мы надеемся выяснить, какие мутации у них есть, как они возникают и почему встречаются так редко», — говорит Сейдж. «Эти знания могут помочь нам понять фундаментальные механизмы, которые инициируют другие типы рака у детей».
Исследование фиброламеллярной карциномы — это междисциплинарная работа, проводимая в масштабах всего кампуса, в которой участвуют группа специалистов по трансплантации печени из детской больницы Паккарда, патологоанатомы, специалисты по анализу ДНК и многие другие.
«Мы хотим проводить секвенирование и анализ в режиме реального времени достаточно быстро, чтобы действительно помочь пациенту», — говорит Сейдж. «Сейчас этот процесс занимает шесть месяцев и более. Мы не можем позволить себе допустить ошибку и поставить неверный диагноз рака».
Персонализированная медицина
Этот тип совместных исследований отличает программу по биологии детского рака в Стэнфорде. Под руководством доктора Майкла Клири, профессора биологии детского рака имени семьи Линдхард, Сейдж и другие исследователи разрабатывают целенаправленные методы лечения, адаптированные к индивидуальным потребностям пациентов – подход, известный как персонализированная медицина.
Множество умов
В число этих исследователей входит Мэтью Портеус, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии, который разрабатывает новый подход к генной терапии.
«Традиционный подход заключается в использовании генетически модифицированного вируса для введения здоровой версии поврежденного гена в ДНК пациента», — говорит Портеус. «Это работает при некоторых заболеваниях, но тревожно то, что вы не можете контролировать место проникновения вируса в геном. Иногда он активирует нормальные гены, вызывая превращение клетки в раковую».
Вместо вируса Портеус исследует метод генной терапии, основанный на принципе «вырезать и вставить». Первый шаг — извлечение пораженных стволовых клеток из организма пациента. Затем он вводит в ДНК клеток модифицированные белки, которые распознают мутировавший ген, расщепляют его пополам, исправляют мутацию и склеивают здоровую ДНК обратно. В настоящее время Портеус и его команда сосредоточены на восстановлении гена, вызывающего серповидноклеточную анемию, но этот метод может быть применим и к другим генетическим заболеваниям.
Недавно Портеус был удостоен звания стипендиата имени Лори Краус Лакоб. Эта пятилетняя награда поддерживает персонал и проекты в его лаборатории. «Такая целевая поддержка, как премия Лакоб, очень важна, потому что подобные исследования невозможно провести быстро, — говорит он. — Это долгосрочное обязательство, которое предоставляет нам время и ресурсы, необходимые для достижения ощутимого прогресса».
Восстановленная иммунная система
Ученые Стэнфордского университета также изучают новые способы улучшения терапии детского рака с использованием клеток-предшественников — промежуточной стадии между стволовыми клетками и зрелыми клетками.
Доктор Кеннет Вайнберг изучает недавно обнаруженный тип клеток, называемый обычно лимфоидными предшественниками (ОЛП), — потомков клеток костного мозга. ОЛП дают начало лимфоцитам — белым кровяным клеткам, которые борются с инфекциями, — и могут помочь повысить иммунитет детей, перенесших трансплантацию костного мозга.
Многие пациенты с лейкемией хорошо реагируют на химиотерапию, которая убивает раковые клетки крови, разрушая костный мозг. Детям, которые не переносят высокие дозы химиотерапии, иногда после лечения проводят трансплантацию костного мозга для восстановления иммунной системы.
«Вопрос в том, как мы можем укрепить новую иммунную систему, чтобы она быстрее восстановилась и рак был взят под контроль в кратчайшие сроки?» — спрашивает Вайнберг, профессор кафедры детской онкологии и заболеваний крови имени Анны Т. и Роберта М. Басс.
Обычно для формирования новой иммунной системы после трансплантации костного мозга требуется от шести месяцев до года. Однако исследования, проведенные Вайнбергом и его коллегами, показывают, что сочетание ЦЛП и фактора роста интерлейкина-7 может создать новую иммунную систему всего через три-шесть недель после трансплантации.
«Чем быстрее развивается ваша иммунная система, тем меньше вероятность рецидива лейкемии», — объясняет Вайнберг.
«Еще одна проблема, связанная с трансплантацией органов и химиотерапией, заключается в высоком риске инфекций у пациентов. В нашей лаборатории мы обнаружили, что CLP-препараты в основном способны предотвращать инфекции».
Вайнберг и его коллеги планируют провести в следующем году пилотное исследование для проверки эффективности CLP у онкологических больных. Они надеются привлечь к исследованию около двух десятков детей, у которых лейкемия рецидивировала после химиотерапии. Но клинические испытания очень дороги, говорит Вайнберг, а получить поддержку от Национальных институтов здравоохранения (NIH), традиционного источника финансирования, стало крайне сложно.
«Клинические исследования, которые мы проводим в Packard, являются одними из первых в своем роде, — говорит Вайнберг, — но времена, когда мы могли полагаться исключительно на финансирование NIH, давно прошли. Мы все больше зависим от благотворительности для обеспечения непрерывности наших исследований».
Обнаружение ахиллесовой пяты
Саркома Юинга и остеосаркома, два наиболее распространенных типа рака костей у детей, имеют 70-процентную выживаемость при раннем выявлении. К сожалению, к тому времени, когда многие юные пациенты попадают в детскую больницу Паккарда для диагностики, опухоль уже распространилась.
«У этих детей всего 20-процентный шанс на выживание», — говорит Алехандро Свит-Кордеро, доктор медицинских наук, доцент кафедры биологии детского рака. «Мы пытаемся понять разницу между метастатической опухолью кости и опухолью без метастазов. Чем больше мы знаем о биологии опухоли, тем больше вероятность того, что мы сможем определить ее «ахиллесову пяту» и назначить препарат, который ее блокирует».
Саркома Юинга и остеосаркома вызываются мутациями ДНК, которые происходят после рождения ребенка. «Но, несмотря на то, что мы понимаем молекулярную причину этого заболевания, мы не знаем, почему оно возникает у одних людей, а у других нет», — объясняет Свит-Кордеро, которая также является стипендиатом имени Ташии и Джона Моргриджа в области трансляционной педиатрической медицины.
Чтобы помочь разгадать эту генетическую загадку, Свит-Кордеро обратился к лаборатории высокопроизводительного секвенирования ДНК в Стэнфорде. «Эта технология позволяет получить снимок всей опухоли и одновременно изучить все изменения, происходящие во всех генах», — говорит он. «Это помогает нам выявлять генетические события в опухоли и сопоставлять их с прогрессированием заболевания или реакцией пациента на терапию».
Свит-Кордеро также сотрудничает с коллегами из Стэнфордского института биологии стволовых клеток и регенеративной медицины, чтобы определить, существует ли определенный тип клеток, хромосомы которых особенно восприимчивы к определенным генетическим событиям, запускающим рак.
«Если мы сможем идентифицировать этот тип клеток, это может открыть возможности для более эффективных методов лечения», — говорит он. «Это очень обнадеживает. Мы находимся в начале революции в подходах к лечению отдельных пациентов».
100-процентно отверждено
Когда Кэтлин Сакамото, доктор медицинских наук, училась в медицинском институте 30 лет назад, прогноз для детей с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) был мрачным.
«В те времена выживаемость детей с острым миелоидным лейкозом составляла менее 20 процентов», — говорит Сакамото. «Сегодня общий показатель выживаемости составляет около 50 процентов, что по-прежнему неприемлемо. Наша цель — излечить 100 процентов детей с острым миелоидным лейкозом».
Сакамото, широко признанный эксперт по ОМЛ и другим заболеваниям крови, недавно был назначен руководителем отделения детской гематологии, онкологии, трансплантации стволовых клеток и биологии рака в Стэнфорде.
Ежегодно в детской больнице Паккарда около 10 пациентов проходят лечение от ОМЛ (острой миелоидной лейкемии) — агрессивного рака, который относительно часто встречается у взрослых и нередко приводит к летальному исходу, но редко встречается у детей. При ОМЛ костный мозг вырабатывает большое количество аномальных клеток крови, которые могут поражать головной мозг, селезенку и другие органы.
Причина ОМЛ неизвестна, но Сакамото и ее коллеги нашли важную подсказку. «Мы работаем над пониманием сигналов, которые заставляют клетки делиться, созревать или подвергаться запрограммированной клеточной смерти», — говорит она. «Около десяти лет назад мы идентифицировали белок, известный как CREB, который вырабатывается в избытке в клетках костного мозга у пациентов с ОМЛ. CREB — это нормальный белок, который помогает клетке расти, но когда его слишком много, он вызывает чрезмерный рост и может стать злокачественным».
Цель Сакамото — разработать лекарство для детей с острым миелоидным лейкозом, которое подавляет функцию CREB, не затрагивая нормальные клетки. Одно из соединений показало многообещающие результаты, но для того, чтобы перевести его из лаборатории к пациенту, потребуются еще годы исследований и испытаний. Для Сакамото работа в Стэнфорде значительно облегчила этот процесс.
«Нам невероятно повезло, что на территории одного кампуса в самом сердце Силиконовой долины, мировой столицы биотехнологий, расположены выдающаяся детская больница, медицинская школа, больница для взрослых и университет», — говорит она. «Эта культура технологических инноваций и передовой науки приведет к важным медицинским достижениям в лечении детей с раком».
