がんはどのように発生するのか？スタンフォード大学のがん生物学者、ジュリアン・セージ博士は、その根本的な問いにキャリアの大半を費やしてきた。
この研究に取り組んでいるのはセージ氏だけではありません。スタンフォード大学医学部では多くの研究者が、白血病、網膜芽細胞腫、骨肉腫、鎌状赤血球貧血など、さまざまな小児がんや血液疾患の原因と治療法を研究しています。
多くの心
セージ氏によると、がんは、血液、肝臓、脳、その他の成熟細胞に変化する能力を持つ幹細胞のDNAから発生する可能性があるという。このプロセスは分化と呼ばれる。
「正常な幹細胞は、組織の修復と維持に利用できる分化細胞へと分裂します」と、小児がん生物学および遺伝学の准教授であり、小児トランスレーショナル・メディシンのタシア・アンド・ジョン・モーグリッジ・ファカルティ・スカラーでもあるセージ氏は説明する。「しかし、がんにおいては、幹細胞は制御不能に変異し、分裂します。正常な組織を作る代わりに、細胞は腫瘍を作り始めます。私たちは、正常な細胞再生と異常ながん増殖の間の微妙なバランスを理解することに関心を持っています。」
セージ研究所は、小児に最も多くみられる眼がんである網膜芽細胞腫を引き起こす遺伝子を研究しています。米国では網膜芽細胞腫と診断された小児の10人中9人は治癒しますが、発展途上国では生存率がはるかに低いです。
網膜芽細胞腫はRB遺伝子の変異によって引き起こされます。セージ氏は最近、RB遺伝子とそのファミリーメンバーが不活性化されると、肝臓の幹細胞が急速に増殖し、肝細胞癌（HCC）と呼ばれる致死的な腫瘍に進行することを発見しました。また、ノッチと呼ばれる特定のシグナル伝達経路が腫瘍の増殖を遅らせる可能性があることも発見しました。つまり、ノッチの活性レベルはHCC患者の生存率を予測するのに役立つ可能性があるのです。
「ノッチ経路を理解することで、小児腫瘍の新たな治療法の開発につながる可能性がある」とセージ氏は説明する。
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セージ博士は現在、線維板状癌と呼ばれる稀な小児肝細胞癌の患者8名から採取した組織サンプルを検査している。スタンフォード・ゲノム技術センターのセージ博士らは、腫瘍細胞のDNAと健康な肝臓のDNAを比較するという骨の折れる作業に着手した。
「どのような変異があるのか、どのように発症するのか、そしてなぜそれほど稀なのかを解明したいと考えています」とセージ氏は語る。「その知識は、小児がんの他の種類の発症メカニズムの理解にも役立つ可能性があります。」
線維層状癌の研究は、パッカード小児病院の肝臓移植チーム、病理学者、DNA分析者など多くの専門家が参加するキャンパス全体の多分野にわたる取り組みです。
「患者さんを実際に助けられるよう、リアルタイムのシーケンシングと解析を迅速に行いたいと考えています」とセージ氏は語る。「現状では、このプロセスには6ヶ月以上かかります。がんの誤診といったミスは許されません。」
個別化医療
このような共同研究こそが、スタンフォード大学の小児がん生物学プログラムの特徴です。小児がん生物学のリンドハード・ファミリー教授であるマイケル・クリアリー医学博士の指導の下、Sageと他の研究者は、個々の患者に合わせた標的治療、いわゆる個別化医療の開発に取り組んでいます。
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この研究グループには、遺伝子治療への新しいアプローチを開発している小児科准教授のマシュー・ポーテウス医学博士も含まれています。
「従来のアプローチは、遺伝子組み換えウイルスを用いて、損傷した遺伝子の健全なバージョンを患者のDNAに導入することです」とポーテウス氏は言います。「これは特定の疾患には有効ですが、懸念されるのは、ウイルスがゲノムのどこに侵入するかを制御できないことです。ウイルスは正常な遺伝子を活性化し、細胞をがん化させてしまうこともあります。」
ポーテウス氏は、ウイルスを使用する代わりに、遺伝子治療において「カットアンドペースト」方式を研究している。まず、患者から病変のある幹細胞を抽出する。次に、変異した遺伝子を認識する遺伝子改変タンパク質を細胞のDNAに注入し、DNAを半分に分割する。そして、変異を修正し、健康なDNAを再び貼り合わせる。ポーテウス氏と彼のチームは現在、鎌状赤血球貧血を引き起こす遺伝子の修復に焦点を当てているが、この技術は他の遺伝性疾患にも応用できる可能性がある。
最近、ポーテウス氏はローリー・クラウス・レイコブ・ファカルティ・スカラーに選出されました。この5年間の賞は、彼の研究室の人員とプロジェクトを支援します。「レイコブ賞のような寄付による支援は非常に重要です。なぜなら、この種の研究はすぐには完了できないからです」と彼は言います。「これは、目に見える進歩を遂げるために必要な時間とリソースを提供してくれる長期的な取り組みなのです。」
免疫システムの再構築
スタンフォード大学の科学者たちは、幹細胞と成熟細胞の中間段階である前駆細胞を使って小児がんの治療を改善する新しい方法も研究している。
ケネス・ワインバーグ医師は、最近発見された骨髄細胞の分化細胞である共通リンパ球前駆細胞（CLP）を研究しています。CLPはリンパ球（感染症と闘う白血球）の分化に関与しており、骨髄移植を受けた小児の免疫力を高める効果がある可能性があります。
多くの白血病患者は、骨髄を破壊することでがん化した血液細胞を死滅させる化学療法に良好な反応を示します。高用量の化学療法に耐えられない小児には、免疫システムの再構築のために、治療後に骨髄移植が行われることがあります。
「問題は、新しい免疫システムをどのように強化すれば、より早く回復し、がんをより早く制御できるかということです」と、小児がんおよび血液疾患のアン・T・アンド・ロバート・M・バス教授であるワインバーグ氏は問いかける。
骨髄移植後、新しい免疫システムが発達するまでには通常6ヶ月から1年かかります。しかし、ワインバーグ氏らが行った研究では、CLPと成長因子インターロイキン-7を組み合わせることで、移植後わずか3～6週間で新しい免疫システムを構築できる可能性が示唆されています。
「免疫システムが急速に発達すればするほど、白血病が再発する可能性は低くなります」とワインバーグ氏は説明する。
「移植や化学療法に伴うもう一つの問題は、患者の感染症リスクが高いことです。私たちの研究室では、CLPが基本的に感染症を予防できることを発見しました。」
ワインバーグ氏らは、来年、がん患者におけるCLPの有効性を検証するパイロットスタディを計画している。化学療法後に白血病が再発した24名の小児患者を登録したいと考えている。しかし、臨床試験は非常に高額で、従来の資金提供元である国立衛生研究所（NIH）からの支援を得るのは非常に競争が激しくなっているとワインバーグ氏は指摘する。
「パッカードで行っている臨床研究は、この種のものとしては先駆的なものの一つです」とワインバーグ氏は言う。「しかし、NIHの資金だけに頼ることができた時代はとうに過ぎ去りました。研究を継続していくために、私たちはますます慈善団体からの支援に頼るようになっています。」
アキレス腱を見つける
小児に最も多くみられる骨がんであるユーイング肉腫と骨肉腫は、早期発見すれば70%の生存率を誇ります。しかし残念なことに、多くの若い患者さんがパッカード小児病院に診断のために来院する頃には、腫瘍はすでに転移しています。
「これらの子供たちの生存率はわずか20%です」と、小児がん生物学助教授のアレハンドロ・スウィート＝コルデロ医師は述べています。「私たちは転移性の骨腫瘍と転移しない骨腫瘍の違いを理解しようとしています。腫瘍の生物学的特性をより深く理解すればするほど、その弱点を特定し、それを阻害する薬を処方できる可能性が高まります。」
ユーイング肉腫と骨肉腫は、出生後に起こるDNA変異によって引き起こされます。「この疾患の分子的な原因は解明されているものの、なぜ一部の人に発症し、他の人には発症しないのかは解明されていません」と、小児トランスレーショナル・メディシンのタシア・アンド・ジョン・モーグリッジ・ファカルティ・スカラーでもあるスウィート＝コルデロ氏は説明します。
この遺伝学的パズルを解くため、スウィート＝コルデロ氏はスタンフォード大学のハイスループットDNAシーケンシング施設に着目した。「この技術は腫瘍全体のスナップショットを撮影し、すべての遺伝子に起こっているすべての変化を同時に観察することができます」と彼は言う。「腫瘍における遺伝子イベントを特定し、病気の進行や患者の治療への反応との相関関係を明らかにするのに役立っています。」
スウィート・コルデロ博士はまた、スタンフォード幹細胞生物学・再生医療研究所の同僚らと共同研究を行い、がんを引き起こす特定の遺伝子イベントに対して特に影響を受けやすい染色体を持つ特定の細胞タイプが存在するかどうかを調べている。
「もしその細胞の種類を特定できれば、より良い治療法が生まれるかもしれません」と彼は言う。「それは非常にエキサイティングです。私たちは、個々の患者を治療する方法における革命の始まりにいるのです。」
100％治癒
医学博士キャスリーン・サカモトが30年前に医学生だった頃、急性骨髄性白血病（AML）の子供たちの予後は悲惨なものでした。
「当時、小児AML患者の生存率は20%未満でした」と坂本氏は語る。「現在、全生存率は約50%ですが、これは依然として受け入れがたい水準です。私たちの目標は、AMLの小児患者を100%治癒させることです。」
急性骨髄性白血病（AML）やその他の血液疾患の専門家として広く知られる坂本氏は、最近、スタンフォード大学の小児血液学、腫瘍学、幹細胞移植、および癌生物学部門の部門長に任命されました。
パッカード小児病院では、毎年約10名の患者が急性骨髄性白血病（AML）の治療を受けています。急性骨髄性白血病は、成人では比較的多く、しばしば致死的ですが、小児ではまれな悪性腫瘍です。急性骨髄性白血病（AML）は、骨髄で異常な血液細胞を大量に産生し、脳、脾臓、その他の臓器に浸潤する可能性があります。
AMLの原因は不明ですが、坂本氏と同僚たちは重要な手がかりを発見しました。「私たちは、細胞に分裂、成熟、あるいはプログラム細胞死を指示するシグナルを解明しようと研究してきました」と坂本氏は言います。「約10年前、CREBと呼ばれるタンパク質を発見しました。これはAML患者の骨髄細胞で過剰に産生されています。CREBは細胞の成長を助ける正常なタンパク質ですが、過剰になると過剰な成長を引き起こし、がん化する可能性があります。」
坂本氏の目標は、AMLの小児患者向けに、正常細胞に影響を与えずにCREBの機能を阻害する薬を開発することです。ある化合物は有望な結果を示していますが、それを研究室から患者のベッドサイドに届けるには、さらに何年もの研究と試験が必要です。坂本氏にとって、スタンフォード大学に在籍していることで、そのプロセスははるかに容易なものになりました。
「世界のバイオテクノロジーの中心地、シリコンバレーの中心に、卓越した小児病院、医学部、成人病院、そして大学がすべて一つのキャンパスに集積していることは、私たちにとって非常に幸運なことです」と彼女は語る。「この技術革新と最先端科学の文化は、小児がん治療における重要な医学的進歩につながるでしょう。」
