سرطان چگونه شروع میشود؟ جولین سیج، زیستشناس سرطان از دانشگاه استنفورد، بخش زیادی از دوران حرفهای خود را صرف پرداختن به این سوال اساسی کرده است.
سیج در این مسیر تنها نیست، بسیاری از محققان در دانشکده پزشکی استنفورد در حال مطالعه علل و درمان طیف وسیعی از سرطانها و بیماریهای خونی کودکان از جمله لوسمی، رتینوبلاستوما، استئوسارکوم و کمخونی داسیشکل و موارد دیگر هستند.
ذهنهای زیاد
به گفتهی سیج، سرطان ممکن است در DNA سلولهای بنیادی آغاز شود، که توانایی تبدیل شدن به سلولهای خون، کبد، مغز و سایر سلولهای بالغ را دارند - فرآیندی که تمایز نامیده میشود.
سیج، دانشیار زیستشناسی سرطان کودکان و ژنتیک و محقق دانشکده پزشکی کاربردی کودکان در تاشیا و جان مورگریج، توضیح میدهد: «سلولهای بنیادی طبیعی به سلولهای تمایز یافتهای تقسیم میشوند که میتوانند برای ترمیم و نگهداری بافت مورد استفاده قرار گیرند. اما در سرطان، سلولهای بنیادی جهش یافته و به طور غیرقابل کنترلی تقسیم میشوند. سلولها به جای ساختن یک بافت طبیعی، شروع به ساختن تومور میکنند. ما علاقهمند به درک تعادل ظریف بین بازسازی طبیعی سلول و تکثیر غیرطبیعی سرطان هستیم.»
سیج در حال مطالعه ژنهایی است که باعث رتینوبلاستوما، شایعترین نوع سرطان چشم در کودکان، میشوند. از هر 10 کودکی که در ایالات متحده به این بیماری مبتلا میشوند، 9 نفر درمان میشوند، اگرچه میزان بقا در کشورهای در حال توسعه بسیار کمتر است.
رتینوبلاستوما ناشی از جهش در ژن RB است. سیج اخیراً کشف کرد که وقتی ژن RB و اعضای خانواده آن غیرفعال میشوند، سلولهای بنیادی در کبد به سرعت تکثیر میشوند و به توموری کشنده به نام کارسینوم هپاتوسلولار (HCC) تبدیل میشوند. اما او همچنین دریافت که یک مسیر سیگنالینگ خاص به نام Notch میتواند رشد تومور را کند کند. در اصل، سطح فعالیت Notch میتواند به پیشبینی بقای بیماران HCC کمک کند.
سیج توضیح میدهد: «درک مسیر Notch میتواند به درمانهای جدیدی برای تومورهای دوران کودکی منجر شود.»
ذهنهای زیاد
سیج در حال حاضر در حال بررسی نمونههای بافتی از هشت بیمار مبتلا به نوع نادری از سرطان کبد کودکان به نام کارسینوم فیبرولاملار است. او و همکارانش در مرکز فناوری ژنوم استنفورد، کار طاقتفرسای مقایسه DNA سلولهای تومور با DNA کبدهای سالم را آغاز کردهاند.
سیج میگوید: «ما امیدواریم بفهمیم که آنها چه نوع جهشهایی دارند، چگونه شروع میشوند و چرا اینقدر نادر هستند. این دانش میتواند به ما در درک مکانیسمهای اساسی که انواع دیگر سرطان را در کودکان آغاز میکنند نیز کمک کند.»
مطالعهی کارسینوم فیبرولاملار، یک تلاش چندرشتهای در سطح دانشگاه است که شامل تیم پیوند کبد در بیمارستان کودکان پاکارد، پاتولوژیستها، تحلیلگران DNA و بسیاری دیگر میشود.
سیج میگوید: «ما میخواهیم توالییابی و تجزیه و تحلیل را به صورت بلادرنگ و با سرعت کافی انجام دهیم تا بتوانیم به بیمار کمک کنیم. در حال حاضر این فرآیند شش ماه یا بیشتر طول میکشد. ما نمیتوانیم از پسِ اشتباه و تشخیص اشتباه سرطان برآییم.»
پزشکی شخصیسازیشده
این نوع تحقیقات مشترک، برنامه زیستشناسی سرطان کودکان در استنفورد را متمایز میکند. تحت هدایت دکتر مایکل کلیری، استاد خانواده لیندهارد در زیستشناسی سرطان کودکان، سیج و دیگر محققان در حال توسعه درمانهای هدفمند متناسب با هر بیمار هستند - رویکردی که به عنوان پزشکی شخصی شناخته میشود.
ذهنهای زیاد
در میان این کادر محققان، متیو پورتئوس، دارای مدرک دکترای پزشکی، دکترا و دانشیار اطفال، در حال توسعه رویکردی نوین در ژن درمانی است.
پورتئوس میگوید: «رویکرد سنتی این است که از یک ویروس مهندسی ژنتیک شده برای وارد کردن یک نسخه سالم از یک ژن آسیبدیده به DNA بیمار استفاده شود. این روش برای برخی بیماریها مؤثر است، اما نکته نگرانکننده این است که شما نمیتوانید محل ورود ویروس به ژنوم را کنترل کنید. گاهی اوقات ژنهای طبیعی را فعال میکند و باعث سرطانی شدن سلول میشود.»
پورتئوس به جای استفاده از ویروس، در حال بررسی رویکرد برش و چسباندن (cut-and-paste) برای ژندرمانی است. اولین قدم، استخراج سلولهای بنیادی بیمار از بیمار است. در مرحله بعد، او DNA سلولها را با پروتئینهای مهندسیشدهای که ژن جهشیافته را تشخیص میدهند، تزریق میکند، آن را به دو نیم تقسیم میکند و سپس جهش را اصلاح کرده و DNA سالم را دوباره به هم میچسباند. پورتئوس و تیمش در حال حاضر بر ترمیم ژنی که باعث کمخونی داسیشکل میشود، تمرکز دارند، اما این تکنیک میتواند برای سایر بیماریهای ژنتیکی نیز کاربرد داشته باشد.
اخیراً، پورتئوس به عنوان محقق هیئت علمی لوری کراوس لاکوب معرفی شد. این جایزه پنج ساله از پرسنل و پروژههای آزمایشگاه او حمایت میکند. او میگوید: «حمایتهای وقفشدهای مانند جایزه لاکوب بسیار مهم است، زیرا این نوع تحقیقات را نمیتوان به سرعت انجام داد. این یک تعهد بلندمدت است که زمان و منابع مورد نیاز ما را برای پیشرفت ملموس فراهم میکند.»
سیستم ایمنی بازسازی شده
دانشمندان استنفورد همچنین در حال بررسی روشهای جدیدی برای بهبود درمانهای سرطان کودکان با استفاده از سلولهای پیشساز - مرحله میانی بین سلولهای بنیادی و سلولهای بالغ - هستند.
دکتر کنت واینبرگ، در حال مطالعهی نوعی سلول تازه کشفشده به نام پیشساز کامنفوئید (CLP) است که از سلولهای مغز استخوان زاده میشود. CLPها باعث ایجاد لنفوسیتها - گلبولهای سفید خون که با عفونتها مبارزه میکنند - میشوند و ممکن است به تقویت ایمنی کودکانی که پیوند مغز استخوان انجام دادهاند، کمک کنند.
بسیاری از بیماران مبتلا به سرطان خون (لوسمی) به خوبی به شیمیدرمانی پاسخ میدهند، که با از بین بردن مغز استخوان، سلولهای خونی سرطانی را از بین میبرد. کودکانی که نمیتوانند دوزهای بالای شیمیدرمانی را تحمل کنند، گاهی اوقات پس از آن برای بازسازی سیستم ایمنی بدنشان پیوند مغز استخوان انجام میشود.
واینبرگ، استاد سرطان کودکان و بیماریهای خونی در کالج آن تی. و رابرت ام. باس، میپرسد: «سوال این است که چگونه میتوانیم سیستم ایمنی جدید را تقویت کنیم تا سریعتر برگردد و سرطان را سریعتر کنترل کند؟»
معمولاً شش ماه تا یک سال پس از پیوند مغز استخوان طول میکشد تا سیستم ایمنی جدید ایجاد شود. اما مطالعات انجام شده توسط واینبرگ و همکارانش نشان میدهد که ترکیب CLPها و فاکتور رشد اینترلوکین-۷ میتواند تنها سه تا شش هفته پس از پیوند، یک سیستم ایمنی جدید ایجاد کند.
واینبرگ توضیح میدهد: «هرچه سیستم ایمنی بدن شما سریعتر رشد کند، احتمال عود سرطان خون کمتر میشود.»
«یکی دیگر از مشکلات پیوند اعضا و شیمیدرمانی این است که بیماران در معرض خطر بالای عفونت قرار دارند. در آزمایشگاه ما، دریافتیم که CLPها اساساً میتوانند از عفونتها جلوگیری کنند.»
واینبرگ و همکارانش در حال برنامهریزی یک مطالعه آزمایشی برای سال آینده هستند تا اثربخشی CLPها را در بیماران سرطانی آزمایش کنند. آنها امیدوارند دو دوجین از کودکانی را که سرطان خون آنها پس از شیمیدرمانی عود کرده است، ثبتنام کنند. اما واینبرگ میگوید آزمایشهای بالینی بسیار گران هستند و دریافت حمایت از مؤسسه ملی بهداشت (NIH)، یک منبع سنتی تأمین مالی، بسیار رقابتی شده است.
واینبرگ میگوید: «مطالعات بالینی که ما در پاکارد انجام میدهیم جزو اولینها در نوع خود هستند، اما روزهایی که میتوانستیم فقط به بودجه NIH تکیه کنیم، مدتهاست که گذشته است. ما برای تداوم تحقیقات خود بیشتر و بیشتر به کمکهای خیریه وابستهایم.»
پیدا کردن پاشنه آشیل
سارکوم یوئینگ و استئوسارکوم، دو نوع شایع سرطان استخوان در کودکان، در صورت تشخیص زودهنگام، 70 درصد احتمال زنده ماندن دارند. متأسفانه، زمانی که بسیاری از بیماران جوان برای تشخیص به بیمارستان کودکان پاکارد مراجعه میکنند، تومور از قبل گسترش یافته است.
دکتر آلخاندرو سوییت-کوردرو، استادیار زیستشناسی سرطان کودکان، میگوید: «این بچهها فقط ۲۰ درصد شانس زنده ماندن دارند. ما در تلاشیم تا تفاوت بین تومور استخوانی متاستاتیک و تومور استخوانی غیر متاستاتیک را درک کنیم. هرچه بیشتر در مورد زیستشناسی تومور بدانیم، احتمال بیشتری وجود دارد که بتوانیم پاشنه آشیل آن را تعیین کنیم و دارویی تجویز کنیم که آن را مسدود کند.»
سارکوم یوئینگ و استئوسارکوم ناشی از جهشهای DNA هستند که پس از تولد کودک رخ میدهند. سوئیت-کوردورو، که همچنین محقق دانشکده پزشکی کاربردی کودکان در تاشیا و جان مورگریج است، توضیح میدهد: «اما اگرچه ما علت مولکولی این بیماری را درک میکنیم، نمیدانیم که چرا در برخی افراد اتفاق میافتد و در برخی دیگر نه.»
برای کمک به حل این معمای ژنتیکی، سوئیت-کوردرو به مرکز توالییابی DNA با توان عملیاتی بالا در استنفورد روی آورده است. او میگوید: «این فناوری میتواند تصویری از کل تومور بگیرد و تمام تغییراتی را که در تمام ژنها به طور همزمان اتفاق میافتد، بررسی کند. این به ما کمک میکند تا رویدادهای ژنتیکی در تومور را شناسایی کنیم و آنها را با نحوه پیشرفت بیماری یا نحوه پاسخ بیمار به درمان مرتبط کنیم.»
سوئیت-کوردورو همچنین با همکارانش در موسسه زیستشناسی سلولهای بنیادی و پزشکی بازساختی استنفورد همکاری میکند تا مشخص کند که آیا نوع خاصی از سلول وجود دارد که کروموزومهای آن به طور خاص مستعد رویدادهای ژنتیکی خاصی باشند که باعث سرطان میشوند یا خیر.
او میگوید: «اگر بتوانیم آن نوع سلول را شناسایی کنیم، ممکن است فرصتهایی برای درمانهای بهتر وجود داشته باشد. این بسیار هیجانانگیز است. ما در آغاز یک انقلاب در نحوه درمان بیماران به صورت انفرادی هستیم.»
۱۰۰ درصد درمان شده
وقتی کاتلین ساکاموتو، پزشک و دارای مدرک دکترا، 30 سال پیش در دانشکده پزشکی بود، پیشآگهی برای کودکان مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد (AML) بسیار وخیم بود.
ساکاموتو میگوید: «در آن زمان، کمتر از ۲۰ درصد از کودکان مبتلا به AML زنده میماندند. امروزه، میزان کلی بقا حدود ۵۰ درصد است که هنوز هم غیرقابل قبول است. هدف ما درمان ۱۰۰ درصد کودکان مبتلا به AML است.»
ساکاموتو، متخصص شناختهشدهی AML و سایر بیماریهای خونی، اخیراً به عنوان رئیس بخش خونشناسی، انکولوژی، پیوند سلولهای بنیادی و زیستشناسی سرطان کودکان در استنفورد منصوب شد.
هر ساله تقریباً 10 بیمار در بیمارستان کودکان پاکارد به دلیل ابتلا به AML، یک سرطان تهاجمی که در بزرگسالان نسبتاً شایع - و اغلب کشنده - است اما در کودکان نادر است، تحت درمان قرار میگیرند. AML باعث میشود مغز استخوان تعداد زیادی سلول خونی غیرطبیعی تولید کند که میتوانند به مغز، طحال و سایر اندامها حمله کنند.
علت AML ناشناخته است، اما ساکاموتو و همکارانش سرنخ مهمی پیدا کردهاند. او میگوید: «ما در تلاش بودهایم تا سیگنالهایی را که به سلولها میگویند تقسیم شوند، بالغ شوند یا دچار مرگ برنامهریزیشده سلولی شوند، درک کنیم. حدود یک دهه پیش، پروتئینی به نام CREB را شناسایی کردیم که در سلولهای مغز استخوان بیماران مبتلا به AML بیش از حد تولید میشود. CREB یک پروتئین طبیعی است که به رشد سلول کمک میکند، اما وقتی مقدار زیادی از آن وجود داشته باشد، باعث رشد بیش از حد میشود و میتواند سرطانی شود.»
هدف ساکاموتو توسعه دارویی برای کودکان مبتلا به AML است که عملکرد CREB را بدون تأثیر بر سلولهای طبیعی مهار کند. یکی از ترکیبات نتایج امیدوارکنندهای نشان داده است، اما رساندن آن از آزمایشگاه به بالین بیمار سالها تحقیق و آزمایش بیشتری طول خواهد کشید. برای ساکاموتو، حضور در استنفورد این فرآیند را بسیار آسانتر کرده است.
او میگوید: «ما فوقالعاده خوششانسیم که یک بیمارستان کودکان، دانشکده پزشکی، بیمارستان بزرگسالان و دانشگاه ممتاز، همه در یک محوطه دانشگاهی در قلب سیلیکون ولی، پایتخت زیستفناوری جهان، داریم. این فرهنگ نوآوری در فناوری و علم پیشرفته منجر به پیشرفتهای پزشکی مهمی برای درمان کودکان مبتلا به سرطان خواهد شد.»
