암은 어떻게 시작될까요? 스탠퍼드 대학교 암 생물학자 줄리언 세이지 박사는 그의 경력의 많은 부분을 이 근본적인 질문을 탐구하는 데 바쳤습니다.
세이지만이 이런 연구를 하는 것은 아닙니다. 스탠포드 의대의 많은 연구자들이 백혈병, 망막모세포종, 골육종, 겸상 적혈구 빈혈 등 다양한 소아암과 혈액 질환의 원인과 치료법을 연구하고 있습니다.
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세이지에 따르면 암은 혈액, 간, 뇌 및 기타 성숙한 세포로 변형될 수 있는 능력을 가진 줄기세포의 DNA에서 시작될 수 있습니다. 이 과정을 분화라고 합니다.
"정상적인 줄기세포는 조직을 복구하고 유지하는 데 사용될 수 있는 분화된 세포로 분열합니다."라고 소아암 생물학 및 유전학 부교수이자 타시아 & 존 모그리지 소아 중개의학 교수인 세이지 박사는 설명합니다. "하지만 암에서는 줄기세포가 돌연변이를 일으키고 통제할 수 없이 분열합니다. 정상 조직을 만드는 대신, 세포는 종양을 만들기 시작합니다. 우리는 정상적인 세포 재생과 비정상적인 암 증식 사이의 미묘한 균형을 이해하는 데 관심이 있습니다."
세이지는 소아에서 가장 흔한 안암인 망막모세포종을 유발하는 유전자를 연구하고 있습니다. 미국에서 이 질환으로 진단받은 소아 10명 중 9명은 완치되지만, 개발도상국의 생존율은 훨씬 낮습니다.
망막모세포종은 RB 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 세이지는 최근 RB 유전자와 그 계열 유전자가 불활성화되면 간의 줄기세포가 빠르게 증식하여 간세포암(HCC)이라는 치명적인 종양으로 발전한다는 사실을 발견했습니다. 그는 또한 Notch라는 특정 신호 전달 경로가 종양의 성장을 실제로 늦출 수 있다는 사실도 발견했습니다. 결론적으로, Notch 활성도는 HCC 환자의 생존율을 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다.
세이지는 "Notch 경로를 이해하면 소아 종양에 대한 새로운 치료법을 개발하는 데 도움이 될 수 있다"고 설명했습니다.
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세이지는 현재 섬유층판암이라는 희귀 소아 간세포암(HCC) 환자 8명의 조직 샘플을 검사하고 있습니다. 그와 스탠퍼드 유전체 기술 센터의 동료들은 종양 세포의 DNA와 건강한 간의 DNA를 비교하는 힘든 작업에 착수했습니다.
"우리는 그들이 어떤 종류의 돌연변이를 가지고 있는지, 어떻게 시작되는지, 그리고 왜 그렇게 드문지 알아내고자 합니다."라고 세이지는 말합니다. "이러한 지식은 소아에서 다른 유형의 암을 유발하는 근본적인 메커니즘을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다."
섬유층상암 연구는 캠퍼스 전체에 걸친 다학제적 노력으로, 팩커드 어린이 병원의 간 이식 팀, 병리학자, DNA 분석가 등 많은 구성원이 참여합니다.
세이지는 "실시간 시퀀싱과 분석을 충분히 빠르게 진행하여 환자에게 실질적인 도움을 줄 수 있기를 바랍니다."라고 말했습니다. "현재 이 과정에는 6개월 이상이 걸립니다. 실수로 암을 오진하는 일이 있어서는 안 됩니다."
개인 맞춤 의학
이러한 유형의 협력 연구는 스탠퍼드 소아암 생물학 프로그램의 차별점입니다. 린드하르트 가문 소아암 생물학 교수인 마이클 클리어리 박사의 지휘 아래, 세이지와 다른 연구진은 개별 환자에 맞춘 표적 치료법, 즉 개인 맞춤 의학을 개발하고 있습니다.
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이러한 연구진 중에는 소아과 조교수인 매튜 포르테우스 박사가 있는데, 그는 유전자 치료에 대한 새로운 접근법을 개발하고 있습니다.
"전통적인 접근법은 유전자 조작 바이러스를 사용하여 손상된 유전자의 건강한 버전을 환자의 DNA에 주입하는 것입니다."라고 포르테우스는 말합니다. "이 방법은 특정 질병에는 효과가 있지만, 문제는 바이러스가 유전체의 어느 곳으로 침투하는지 통제할 수 없다는 것입니다. 때로는 정상적인 유전자를 활성화시켜 세포가 암세포로 변하게 만들기도 합니다."
포르테우스는 바이러스 대신 '잘라 붙이기' 방식의 유전자 치료를 연구하고 있습니다. 첫 번째 단계는 환자로부터 질병에 걸린 줄기세포를 추출하는 것입니다. 다음으로, 돌연변이 유전자를 인식하는 특수 단백질을 줄기세포 DNA에 주입하여 절반으로 나누고, 돌연변이를 교정한 후 건강한 DNA를 다시 붙여 넣습니다. 포르테우스와 그의 연구팀은 현재 겸상 적혈구 빈혈을 유발하는 유전자를 복구하는 데 집중하고 있지만, 이 기술은 다른 유전 질환에도 적용될 수 있습니다.
최근 포르테우스는 로리 크라우스 라콥 교수 장학생(Laurie Kraus Lacob Faculty Scholar)으로 선정되었습니다. 이 5년 장학금은 그의 연구실 인력과 프로젝트를 지원합니다. "라콥 장학금과 같은 기부금은 매우 중요합니다. 이런 종류의 연구는 단시간에 이루어질 수 없기 때문입니다."라고 그는 말합니다. "이 장학금은 실질적인 진전을 이루는 데 필요한 시간과 자원을 제공하는 장기적인 지원입니다."
재건된 면역 체계
스탠포드 과학자들은 또한 줄기세포와 성숙세포의 중간 단계인 전구세포를 이용해 소아암 치료법을 개선하는 새로운 방법을 연구하고 있습니다.
케네스 와인버그 박사는 최근 발견된 골수 세포의 자손인 공통형 모세포 전구세포(CLP)라는 세포 유형을 연구하고 있습니다. CLP는 감염과 싸우는 백혈구인 림프구를 생성하며, 골수 이식을 받은 어린이의 면역력 강화에 도움이 될 수 있습니다.
많은 백혈병 환자들이 골수를 파괴하여 암세포를 죽이는 항암 화학요법에 잘 반응합니다. 고용량의 항암 화학요법을 견딜 수 없는 소아는 면역 체계 회복을 위해 골수 이식을 받기도 합니다.
"문제는 새로운 면역 체계를 강화하여 더 빨리 회복시키고 암을 더 빨리 통제할 수 있는 방법은 무엇인가입니다." 소아암 및 혈액 질환 분야의 앤 T. 및 로버트 M. 베이스 교수인 와인버그가 질문합니다.
골수 이식 후 새로운 면역 체계가 발달하는 데는 일반적으로 6개월에서 1년이 걸립니다. 그러나 와인버그와 그의 동료들이 수행한 연구에 따르면 CLP와 성장 인자 인터루킨-7을 병용하면 이식 후 3~6주 만에 새로운 면역 체계를 형성할 수 있는 것으로 나타났습니다.
와인버그 박사는 "면역 체계가 더 빨리 발달할수록 백혈병이 재발할 가능성은 낮아진다"고 설명합니다.
이식과 항암 화학요법의 또 다른 문제는 환자들이 감염 위험이 높다는 것입니다. 저희 연구실에서는 CLP가 기본적으로 감염을 예방할 수 있다는 것을 발견했습니다.
와인버그와 그의 동료들은 내년에 암 환자를 대상으로 CLP의 효과를 시험하는 시범 연구를 계획하고 있습니다. 그들은 항암 화학요법 후 백혈병이 재발한 어린이 24명을 모집할 계획입니다. 하지만 와인버그는 임상시험 비용이 매우 비싸며, 전통적인 자금 지원처인 미국 국립보건원(NIH)의 지원을 받는 것이 매우 경쟁이 치열해졌다고 말합니다.
"패커드에서 진행하는 임상 연구는 동종 연구 중 최초에 속합니다."라고 와인버그는 말합니다. "하지만 NIH 자금 지원에만 의존하던 시대는 이미 오래전에 지나갔습니다. 연구의 지속성을 위해 자선 활동에 점점 더 의존하고 있습니다."
아킬레스건을 찾아서
소아 골암 중 가장 흔한 두 가지 유형인 유잉 육종과 골육종은 조기에 발견 시 생존율이 70%에 달합니다. 안타깝게도 많은 어린 환자들이 패커드 어린이병원에 진단을 받으러 올 때쯤이면 종양은 이미 전이된 후입니다.
"이 아이들의 생존 확률은 20%에 불과합니다."라고 소아암 생물학 조교수인 알레한드로 스위트-코데로 박사는 말합니다. "저희는 전이성 골종양과 그렇지 않은 골종양의 차이를 이해하려고 노력하고 있습니다. 종양의 생물학적 특성에 대해 더 많이 알수록, 그 아킬레스건을 파악하고 이를 차단하는 약물을 처방할 가능성이 높아집니다."
유잉 육종과 골육종은 아이가 태어난 후 발생하는 DNA 돌연변이로 인해 발생합니다. "하지만 이 질병의 분자적 원인은 이해하지만, 왜 어떤 사람에게는 발생하고 다른 사람에게는 발생하지 않는지는 아직 모릅니다."라고 타시아 및 존 모그리지 소아 중개의학 교수인 스위트-코데로는 설명합니다.
이 유전적 수수께끼를 풀기 위해 스위트-코데로는 스탠퍼드의 고처리량 DNA 시퀀싱 시설을 활용했습니다. "이 기술은 종양 전체의 스냅샷을 촬영하여 모든 유전자에서 발생하는 모든 변화를 동시에 살펴볼 수 있습니다."라고 그는 말합니다. "이 기술은 종양에서 유전적 사건을 파악하고 이를 질병 진행 방식이나 환자의 치료 반응과 연관시키는 데 도움이 됩니다."
스위트-코데로는 또한 스탠포드 줄기세포 생물학 및 재생 의학 연구소의 동료들과 협력하여 암을 유발하는 특정 유전적 사건에 특히 취약한 염색체를 가진 특정 세포 유형이 있는지 확인하고 있습니다.
"그 세포 유형을 식별할 수 있다면 더 나은 치료법 개발의 기회가 생길지도 모릅니다."라고 그는 말합니다. "정말 흥미로운 일입니다. 우리는 개별 환자 치료 방식에 혁명을 일으키는 단계에 있습니다."
100% 경화됨
30년 전 캐슬린 사카모토 박사가 의대에 다닐 당시, 급성 골수성 백혈병(AML)을 앓고 있는 어린이의 예후는 매우 암울했습니다.
"당시 소아 AML 환자의 생존율은 20% 미만이었습니다."라고 사카모토 박사는 말합니다. "현재 전체 생존율은 약 50%로, 여전히 용납할 수 없는 수준입니다. 우리의 목표는 AML 소아 환자의 100%를 완치하는 것입니다."
AML 및 기타 혈액 질환 분야의 널리 알려진 전문가인 사카모토는 최근 스탠포드 대학의 소아 혈액학, 종양학, 줄기세포 이식 및 암 생물학 부문의 책임자로 임명되었습니다.
패커드 어린이병원에서는 매년 약 10명의 환자가 급성 골수성 백혈병(AML)으로 치료를 받습니다. 급성 골수성 백혈병은 성인에서는 비교적 흔하고 종종 치명적이지만 소아에서는 드뭅니다. 급성 골수성 백혈병은 골수에서 다량의 비정상적인 혈액 세포를 생성하게 하는데, 이러한 혈액 세포는 뇌, 비장 및 기타 장기를 침범할 수 있습니다.
AML의 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 사카모토와 동료들은 중요한 단서를 발견했습니다. "우리는 세포 분열, 성숙, 또는 프로그램된 세포 사멸을 유도하는 신호를 이해하기 위해 노력해 왔습니다."라고 그녀는 말합니다. "약 10년 전, 우리는 CREB라는 단백질을 발견했는데, 이 단백질은 AML 환자의 골수 세포에서 과다 생성되는 것으로 밝혀졌습니다. CREB는 세포 성장을 돕는 정상적인 단백질이지만, 과다 생성되면 과도한 성장을 유발하여 암으로 발전할 수 있습니다."
사카모토의 목표는 정상 세포에는 영향을 미치지 않으면서 CREB 기능을 억제하는 급성 골수성 백혈병(AML) 소아 치료제를 개발하는 것입니다. 한 화합물은 유망한 결과를 보였지만, 실험실에서 환자의 병상까지 도달하려면 수년간의 연구와 시험이 필요합니다. 사카모토에게 스탠퍼드 대학교 생활은 그 과정을 훨씬 수월하게 만들어 주었습니다.
"세계 생명공학의 중심지인 실리콘 밸리 중심부에 위치한 한 캠퍼스에 최고의 어린이 병원, 의대, 성인 병원, 그리고 종합대학이 있다는 것은 정말 큰 행운입니다."라고 그녀는 말합니다. "이러한 기술 혁신과 최첨단 과학 문화는 소아암 치료에 중요한 의학적 발전을 가져올 것입니다."
