スタンフォードがん研究所の副所長であり、スタンフォード大学医学部の小児科（血液学／腫瘍学）および内科教授を務めるクリスタル・マッコール医学博士が、医者になりたいと初めて思ったのは小学6年生の時でした。「理科の先生がいて、とても刺激を受けました」とマッコールは言います。「解剖学や生理学の授業をたくさん受けて、それが世界で一番素敵なことだと思っていました。」
スタンフォード細胞遺伝子医学研究所の医療共同ディレクターも務めるマッコール氏は、研修中に目標を絞り込みながらも、夢を貫き通した。「心臓外科医になりたかったんです」とマッコール氏は語る。「でも、実は手先が器用ではなく、手術室に入るといつも鼻がかゆかったんです。」
すぐに彼女は、まさにぴったりの仕事を見つけました。小児がん医療です。「これこそが、自分のエネルギーを注ぎ込みたい分野だと思いました。この世で、子どもたちのがんと闘うこと以上に素晴らしい戦いはありません。」
それ以来、マッコール自身の研究が戦況を決定づける一因となってきた。1984年、彼女はがん免疫療法に関する初期の論文を読んだ。これは、体自身の免疫システムを利用してがん細胞を攻撃する治療法だ。「本当に効果があるなんて、誰も思っていませんでした」とマッコールは語る。彼女は今でも、初期の頃を鮮明に覚えている。「当時は腫瘍学の分野では、いわば周縁的な存在でした。周りの人たちは、私たちのことを少し『異端』だと考えていました」
大胆なメンタリング
1989年までに彼女は、国立がん研究所小児科部長で後にスタンフォード大学医学部の学部長を2001年から2012年まで務めることになるフィリップ・ピッツォ医学博士の指導の下、国立衛生研究所でがんにおける免疫システムを研究していました。
「クリスタルは幼い頃から免疫学と免疫療法の可能性に情熱を注いでいました」とピッツォ氏は回想する。「私はそのことに深く感銘を受け、彼女が国立がん研究所で自身のビジョンを追求し、最終的に私がかつて担っていたような指導的地位を獲得していく姿を見守ることができて、大変嬉しく思いました。」
「フィル・ピッツォは私に、恐ろしい病気を患う子供たちの臨床研究と子供たちのための新しい治療法の開発に関して大胆になるよう教えてくれました」とマッコールは言う。
その大胆さが、マコール氏の20年以上にわたる粘り強さの原動力となり、彼女と同僚たちは免疫療法の秘密を徐々に解き明かしていった。初期のアプローチは有望性を示し始めた。「他のあらゆる治療法に抵抗性だったがんが、免疫療法によって制御され、寛解に至り始めたのです」とマコール氏は語る。
そして2010年、「すべてが変わりました」。マコール氏のリーダーシップの下、国立がん研究所が、体内の免疫反応を活性化させる標的アプローチによる初の臨床成功例の一つを報告したのです。「すべてが一気に爆発的に広がりました」とマコール氏は付け加えます。「今では、がん治療における最大の出来事となっています。」
過去40年間で小児がんの治療と生存率は大きく進歩しましたが、がん免疫療法のさらなる研究は依然として切実に必要とされています。化学療法、放射線療法、幹細胞移植といった治療法により、小児がん患者の5年生存率はかつて10%だったものが、現在では85%を超えています。しかし、希少がんの生存率ははるかに低く、標準的な治療は長期にわたる場合があり、時には何年もかかることもあり、深刻な副作用を伴うこともあります。（「ワンダーガールにもヒーローが必要そして、既存の治療が効かなかったり、何度も再発して治療に対する反応が悪くなってしまっている子どもたちもいます。
「がんは悪魔的です」とマッコールは言う。「適応力があり、再発する方法を常に見つけてきます。私たちはそれを出し抜かなければなりません。」
ターゲットを絞ったアプローチ
がんを巧みに打ち負かす彼女の進歩の鍵の一つは、小児腫瘍と成人腫瘍の違いにある。免疫細胞は異常を探し出すが、成人のがんは変異が非常に多いため、異常は容易に発見できる。一方、小児腫瘍は異常が少ないため、「未熟な細胞のように見えるため、免疫系はそれを認識できない」とマッコール氏は言う。直感に反するかもしれないが、小児腫瘍が比較的完璧であることが、治療を困難にしている一因でもある。
だからこそ、マッコール氏は、例えば白血病のような特定の種類の腫瘍で特定された細胞を標的とするアプローチの可能性に注力してきた。「合成生物学」と呼ぶ技術を用いて、「私たちは何か新しいものを作り出します。免疫システムを乗っ取るのです」と彼女は言う。「いわばブラッドハウンドのようなものです。匂いを嗅がせて、『これを捕まえろ』と命じるのです」。小児がんの場合、免疫システムを異常や変異に誘導するだけでは不十分です。なぜなら、それらの数が十分ではないからです。「実際に細胞を腫瘍に誘導する必要があるのです」。
「ブラッドハウンド」と呼ばれるT細胞は患者から採取され、マコール氏の例えで言う「匂い」、つまりキメラ抗原受容体（CAR）を組み込んで改変され、その後、患者の血流に戻され、標的免疫療法の反応を開始します。CARはT細胞を特定の腫瘍細胞、例えば急性リンパ芽球性白血病（ALL）のCD19に誘導します。臨床試験に参加しているALLの小児患者（全員が過去に再発を経験しているか、他に治療選択肢がない患者）は、CD19-CAR免疫療法を有効用量範囲で投与され、既に80%の奏効率を達成しています。また、これは標準的な治療法よりも治療期間が短く、長期的な副作用も少ないとマコール氏は予測しています。マコール氏は、近い将来、CD19-CARがFDAの承認を得ると期待しています。
CD19-CARによる優れた成果を基に、マコール氏とチームは2つ目の標的であるCD22の研究を進めています。CD22の臨床試験は2015年に開始され、マコール氏はまもなく結果を発表する予定です。2つ目の標的が得られたことで、医師はそれぞれの標的を順番に試すだけでなく、2つの標的を同時に攻撃することが可能になります。「段階的に進めると、腫瘍が適応する時間を与えすぎてしまうようです」とマコール氏は言います。「そこで、私たちは今、初のダブルCARを開発中です。」CD19とCD22を標的とするダブルCARの初のヒト臨床試験は、数ヶ月以内にスタンフォード大学と国立がん研究所で開始される予定です。
免疫療法の進歩を基盤に据えるだけでなく、マッコール氏はその副作用に関する研究も継続することを決意しています。副作用には、ごく稀に神経毒性が含まれる場合があります。「免疫システムを活性化させるには、がんと闘うために非常に強力な活性化が必要です。しかし、それが時に深刻な副作用を引き起こし、命に関わることもあります」とマッコール氏は言います。「私たちは、がん治療のより良い方法を発見し、新たな治療法を開発し、臨床に導入することだけでなく、毒性についても理解を深め、治療をより安全なものにするためにも、熱心に取り組んでいます。」
研究の加速
小児がん免疫療法研究への支援を早期から多額の投資で開始した2つの組織は、Stand Up 2 CancerとSt. Baldrick's Foundationです。St. Baldrick's Foundationは2013年に、マコール氏が共同リーダーを務める8つの機関からなる小児がんドリームチームへの資金提供を開始しました。スタンフォード大学ルシール・パッカード小児病院は、マコール氏がスタンフォード大学医学部の教授に就任した2016年1月に、小児がんドリームチームの一員となりました。慈善家で起業家のショーン・パーカー氏が率いる新しいパーカーがん免疫療法研究所も、インフラと研究への支援を行っています。
この資金があっても、小児がんには依然として支援の余地が大いにあります。「がんは一つの病気ではありません」とマッコール氏は言います。「様々な病気の集合体です。それぞれに異なる標的があり、それぞれ異なる研究者グループが開発に携わる必要があります。なぜなら、病気を理解しなければ、特定の病気を標的にすることはできないからです。これがこの新しいCARアプローチの優れた点です。固形がんや血液がんの治療に適応でき、他の治療法と組み合わせて投与できる可能性があります。」
「私たちが次に取り組むべきことは、世の中にたくさんチャンスがある」とマッコール氏は付け加えた。
「しかし今は、リソースに基づいて選択しなければなりません。資金が増えれば、より多くのがんに同時に対処できるようになります。」
マッコール氏がこの研究を指揮していくことで、スタンフォード大学は小児腫瘍学の分野を新たな発見と治療の領域へと導き、小児がんへの理解を深めるだけでなく、その根絶に向けた取り組みを再定義することに貢献するでしょう。かつて理科の授業を楽しんでいた小学6年生の少女による、刺激的な研究です。
この記事は2017年春号に掲載されました。 ルシール・パッカード 子ども向けニュース.
聞く：クリスタル・マッコールが、ここ数十年で癌に最も大きな影響を与えた出来事について語る supportLPCH.org/fight.
