斯坦福癌症研究所副主任、斯坦福大学医学院儿科（血液学/肿瘤学）和医学教授克里斯托·麦考尔（Crystal Mackall）六年级时就知道自己想成为一名医生。“我有一位女科学老师，她给了我很大的启发，”麦考尔说。“我们做了很多解剖学和生理学的学习，我觉得这是世界上最酷的东西。”
Mackall 同时也担任斯坦福细胞与基因医学实验室的医学联合主任。她始终坚持自己的梦想，即使在培训期间，她的目标也发生了变化。“我原以为我想成为一名心脏外科医生，”Mackall 说，“但事实证明，我的手不太灵光，而且每次进手术室，我的鼻子总是会痒。”
很快，她找到了最合适的职业：儿童癌症医学。“我想，这就是我想要投入精力的地方。世界上没有比抗击儿童癌症更伟大的战斗了。”
从那时起，麦卡尔自身的研究工作就帮助划定了战线。1984年，她读到一篇关于癌症免疫疗法的早期文章——这是一种利用人体自身免疫系统对抗癌细胞的方法。“没人认为它会真的有效，”麦卡尔说，她仍然清晰地记得早期的情形，“当时我们在肿瘤学领域处于边缘地位，人们觉得我们有点‘不着边际’。”
大胆指导
1989 年，她在美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health) 的菲利普·皮佐 (Philip Pizzo) 医学博士的指导下研究癌症的免疫系统。皮佐曾任美国国家癌症研究所儿科主任，后来于 2001 年至 2012 年担任斯坦福大学医学院院长。
“从很早开始，克里斯托就致力于免疫学和免疫疗法的潜力，”皮佐回忆道。“我对此印象深刻，并欣慰地看到她在国家癌症研究所不断追求自己的愿景，最终获得我曾经担任的领导职位。”
麦卡尔说：“菲尔·皮佐教会我要大胆地对患有可怕疾病的儿童进行临床研究，并为儿童创造新的治疗方法。”
这份勇气激励着Mackall坚持不懈，二十余年如一日，她和同事们逐渐揭开了免疫疗法的奥秘。最初的疗法开始展现出希望。“对其他所有疗法都产生耐药性的癌症，通过免疫疗法能够得到控制，甚至缓解，”Mackall说道。
后来，“一切都在2010年发生了改变”，当时在麦卡尔领导下的国家癌症研究所报告了首批通过靶向疗法激活人体自身免疫反应的临床成功案例之一。“整个研究领域一下子就爆炸性地爆发了，”麦卡尔补充道。“现在，它已经成为癌症医学领域最重要的研究成果。”
尽管过去四十年来儿童癌症治疗和生存率取得了诸多进展，但癌症免疫疗法仍亟需进一步研究。随着化疗、放疗和干细胞移植等疗法的出现，癌症儿童的五年生存率现已达到85%以上，而此前仅为10%。然而，罕见癌症的生存率要低得多，而且标准治疗方案可能耗时较长，有时甚至需要数年时间，并且副作用严重。（参见“神奇女孩也需要英雄”）而有些儿童现有的治疗方法不起作用，或者多次复发，疾病对治疗的反应越来越弱。
“癌症太可怕了，”麦卡尔说。“它适应性很强，总是想方设法复发。我们必须战胜它。”
有针对性的方法
她在战胜癌症方面取得进展的关键之一在于儿童肿瘤和成人肿瘤之间的差异。免疫细胞会寻找异常，而成人癌症中由于突变数量众多，异常很容易被发现。而儿童肿瘤的异常较少，“它们看起来更像未成熟细胞，因此免疫系统无法发现，”Mackall 说道。这似乎违反直觉，但儿童肿瘤相对完美的特性也使得它们更难对付。
正因如此，Mackall 致力于开发一种靶向特定类型肿瘤（例如白血病）中已识别细胞的方法。她利用所谓的合成生物学，“创造了新的东西。我们劫持了免疫系统，”她说，“这有点像猎犬。你给它嗅觉，然后说，‘去抓住它’。” 对于儿童癌症，仅仅引导免疫系统找到异常或突变是不够的，因为这些异常或突变的数量不够。“我们必须真正引导细胞到肿瘤那里。”
T细胞——“猎犬”——从患者体内取出，用Mackall的比喻，赋予其“嗅觉”，即嵌合抗原受体（CAR），然后将其输回患者血液，启动靶向免疫疗法。CAR将T细胞引导至特定的肿瘤细胞，例如急性淋巴细胞白血病（ALL）中的CD19。在临床试验中，接受有效剂量范围内的CD19-CAR免疫疗法治疗的ALL患儿（这些患儿均曾复发或已无其他治疗选择）的反应率已达到80%。此外，与标准疗法相比，该疗法的疗程更短，并且Mackall预计其长期副作用也会更少。Mackall预计，FDA将在不久的将来批准CD19-CAR疗法。
在CD19-CAR取得强劲成果的基础上，Mackall及其团队研究了第二个靶点：CD22。CD22的临床试验于2015年启动，Mackall即将发布结果。如今，拥有第二个靶点为医生提供了更多机会，不仅可以依次尝试每个靶点，还可以同时靶向两个靶点。“一步一步来似乎会给肿瘤太多的适应时间，”Mackall说道。“因此，我们现在推出了首个双CAR。” 针对CD19和CD22的双CAR的首次人体试验将于几个月后在斯坦福大学和美国国家癌症研究所开始临床试验。
除了巩固免疫疗法的进展之外，Mackall 还决心继续研究其副作用，包括在极少数情况下可能出现的神经毒性。“当你启动免疫系统时，你必须将其调到非常强大的水平才能对抗癌症，而这有时会引发严重的副作用，有时甚至危及生命，”Mackall 说。“我们不仅正在努力探索更好的癌症治疗方法、开发新的疗法并将其应用于临床，而且还在努力了解其毒性，使治疗更加安全。”
加速研究
两个很早就开始支持儿童癌症免疫疗法研究并投入大量资金的组织是“站起来对抗癌症”（Stand Up 2 Cancer）和圣巴德里克基金会（St. Baldrick's Foundation）。后者于2013年开始资助由麦考尔共同领导的八家机构组成的“儿童癌症梦想团队”。2016年1月，麦考尔加入斯坦福大学医学院，斯坦福露西尔·帕卡德儿童医院也加入了“儿童癌症梦想团队”。由慈善家兼企业家肖恩·帕克领导的新成立的帕克癌症免疫疗法研究所也为基础设施和研究提供支持。
即使有这些资金支持，儿童癌症研究仍然拥有巨大的支持机会。“癌症并非单一疾病，”Mackall 说，“它是由多种不同的疾病组成的。每一种疾病都有不同的靶点，需要不同的研究团队来开发新的靶点，因为除非你了解某种疾病，否则你无法针对该疾病。这就是这种新型 CAR 方法的魅力所在：它看起来可以用于治疗实体癌或血癌，而且我们可以将它与其他疗法联合使用。”
麦卡尔补充道：“接下来我们可以应对很多机遇。”
“但现在，我们必须根据资源做出选择。更多的资金可以让我们同时应对更多癌症。”
在麦卡尔的领导下，斯坦福大学将助力引领儿童肿瘤学进入一个全新的发现和治疗领域，不仅重新定义我们对儿童癌症的理解，更将重新定义我们如何根除癌症。这项研究出自一位热爱科学课的六年级女孩之手，令人振奋。
本文最初发表于 2017 年春季刊 露西尔·帕卡德儿童新闻.
听：Crystal Mackall 讨论几十年来最大的癌症打击 supportLPCH.org/fight.
