Пищевая аллергия – это своеобразное заболевание.
В отличие от других опасных для жизни состояний, люди, страдающие от них, полностью здоровы, если только не подвергаются воздействию аллергена. Они и их семьи живут в постоянном беспокойстве, постоянно напоминая себе, что любая ошибка может оказаться фатальной. А ошибки случаются всегда.
Для Мишель Сандберг, доктора медицинских наук, и Марка Бодника это был тот случай, когда их девятилетняя дочь Майя отправилась кататься на лыжах с двоюродным братом. Тётя разрешила Майе выбрать несколько солодовых шариков из коробки со сладостями, предварительно убедившись, что в них нет орехов, на которые у Майи была аллергия. Но конфеты были заражены, и у Майи опухло лицо, заболело горло, и её вырвало. Тётя, врач скорой помощи, дала ей Бенадрил, и она потеряла сознание на 14 часов.
Ким Йейтс Гроссо и Энди Гроссо вспоминают, как их 8-летняя дочь Тесса чуть не умерла, съев спринг-ролл с «рисовой» лапшой, которая оказалась сделанной из пшеницы, на которую у нее была аллергия, и начала терять сознание.
Когда мой сын Киран был совсем маленьким, он угостил себя печеньем, в состав которого входили яйца и орехи, на которые у него была аллергия.
Я выхватила его из его руки как раз в тот момент, когда он начал класть печенье в рот, и прополоскала ему рот водой. Я ошибочно полагала, что аллергическая реакция будет пропорциональна воздействию аллергена, и, поскольку он не откусил печенье, я подумала, что если и будет какая-то реакция, то незначительная. Но на всякий случай я решила отвезти его в больницу и посидеть на парковке.
Он яростно кричал, когда мы отъезжали, но по дороге затих и словно остекленел. Его лицо было белым, усеянным багровыми пятнами крапивницы, а губы странно синими. Тогда я не знал, что синие губы — признак кислородного голодания, но увидел, как ужасная крапивница распространяется по его туловищу, и вколол ему в бедро ЭпиПен — шприц с адреналином. (Адреналин, также известный как эпинефрин, прерывает аллергическую реакцию, расслабляя дыхательные пути и сужая кровеносные сосуды.)
В тот день я пообещал себе, что ничего...ничего, ничего, ничего— больше никогда не произнесёт ни слова, если только я не приготовлю его сама. И когда на следующий день его выписали из больницы, я выбросила все полуфабрикаты из дома. Но это была не последняя его реакция — к трём годам ему уже трижды понадобился ЭпиПен.
При тяжёлой аллергической реакции, известной как анафилаксия, организм ошибочно воспринимает белок безвредной пищи как белок патогена. Иммунная система запускает атаку, которая выходит из-под контроля, превращаясь в ужасный, самоподдерживающийся цикл обратной связи, который, если его не прервать инъекцией адреналина, вызывает отёк тканей по всему телу, вплоть до перекрытия дыхательных путей и отказа сердца и лёгких.
Таинственная эпидемия
В настоящее время около 8% детей в США и около 2% взрослых имеют диагностированную пищевую аллергию. Это загадочная эпидемия. За последнее десятилетие уровень пищевой аллергии более чем удвоился и, по-видимому, растёт, причём самый высокий показатель среди дошкольников. (Гораздо больше людей считают себя страдающими пищевой аллергией, но на самом деле страдают от пищевой непереносимости или повышенной чувствительности.) По оценкам, у четверти людей с пищевой аллергией в течение жизни случится эпизод анафилаксии. Это редко приводит к смерти — летальность трудно определить, поскольку такие случаи часто кодируются как остановка сердца, — но они являются причиной 90 000 обращений в отделения неотложной помощи в год. До недавнего времени не существовало эффективного лечения этой проблемы.
Майя, Тесса и Киран были спасены от этой жизни, став одними из первых детей, прошедших лечение в Стэнфорде в рамках клинического испытания метода пероральной иммунотерапии (ОИТ), проводимого под руководством Кари Надо, доктора медицинских наук, доцента педиатрии и иммунолога Медицинской школы Стэнфордского университета, больницы Стэнфорда и Детской больницы Люсиль Паккард в Стэнфорде. Лечение заключается в переобучении иммунной системы посредством употребления аллергена в пищу, начиная с микродоз и постепенно увеличивая дозу до тех пор, пока пациент не сможет безопасно съесть полную порцию. Надо и её коллеги недавно обнаружили, что лечение меняет функционирование генов пациентов.
На протяжении десятилетий иммунотерапия успешно применялась при лечении аллергии на окружающую среду (инъекции кошачьей перхоти, древесной травы и т.д.), но считалась слишком рискованной для применения при пищевой аллергии. Однако в 1980-х годах европейские исследователи экспериментировали с пищевой аллергией, и за последнее десятилетие исследования, проведённые в Университете Дьюка, Университете Джонса Хопкинса, Медицинской школе Маунт-Синай и других местах, показали, что у детей можно безопасно снизить чувствительность к арахису, молоку и яйцам. В каждом из этих исследований десенсибилизация детей проводилась к одному продукту питания за раз, однако треть людей с аллергией страдают более чем от одной аллергии.
В апреле 2009 года Ким Йейтс Гроссо посетила лекцию Надо о пищевой аллергии. После лекции она спросила Надо, что та может сделать для её дочери Тессы, страдающей тяжёлой аллергией на молоко, пшеницу, яйца, орехи, моллюсков и некоторые другие продукты. Чтобы постепенно снизить чувствительность Тессы к основным аллергенам, потребовалось бы более десяти лет.
Надо обещал ей помочь, и она это сделала.
Две женщины работали вместе, чтобы собрать средства на проведение испытаний метода OIT, в ходе которых пациенты будут десенсибилизированы к пяти продуктам одновременно. Йейтс Гроссо возглавила коалицию волонтёров, которая затем была названа Общественным советом Стэнфордского альянса по исследованию пищевой аллергии (SAFAR). 95% средств на испытания были собраны от частных лиц, а остаток был покрыт грантами Национальных институтов здравоохранения. Предприниматель Шон Паркер позже сделал дальновидное пожертвование в размере $24 миллиона на создание Центра исследований аллергии имени Шона Н. Паркера при Стэнфордском университете. (см. «Каталитические инвестиции в исследования аллергии»)В общей сложности с октября 2013 года Центр собрал 138 миллионов рупий благодаря благотворительному сообществу.
На сегодняшний день более 440 пациентов прошли клиническое исследование пищевой аллергии в Стэнфорде; в отличие от других исследований, в Надо принимают как взрослых, так и детей. (Ещё 1300 пациентов находятся в списке ожидания.)
Мы начали пероральную иммунотерапию, когда Кирану было два года. Первые дозы, приготовленные из белка аллергенов, были настолько малы, что напоминали щепотку корицы. Примерно каждые две недели он возвращался в больницу за «повышенной дозой», пытаясь съесть чуть больше. Каждый день в одно и то же время он съедал дозу дома, а затем мы в течение двух часов с тревогой наблюдали за его реакцией. Как и почти у всех пациентов, у него были реакции: крапивница на лице, зуд в глазах, опухание языка или рвота. Если реакция возникала, мы продолжали давать эту дозу ещё несколько недель, пока его организм не адаптировался. (Реакции, достаточно серьёзные для использования ЭпиПена, редки; из 440 пациентов только у 15 была реакция, при которой использовался ЭпиПен.)
Тесса участвовала в небольшом исследовании пероральной иммунотерапии (OIT) с применением препарата для лечения различных аллергий, в рамках которого пациентам вводили препарат от астмы Ксолар, подавляющий важнейшие антитела при анафилаксии, известные как IgE. Благодаря этому Тессе удалось завершить лечение всего за четыре месяца. Примерно через два года пероральной иммунотерапии Майя перешла на исследование Ксолара и завершила лечение за восемь месяцев.
Мы ущипнули себя на четвёртом дне рождения Кирана, когда смогли подать ему шоколадный торт с яйцами. В его первый день рождения, ещё до того, как мы узнали об аллергии на яйца, несколько кусочков торта отправили его в больницу. Как и большинство родителей, страдающих аллергией, я считал яйца и орехи — мои бывшие любимые продукты — настоящим злом и сам избегал их, даже когда путешествовал.
Затем внезапно проклятие было снято: мы сняли запрещающую табличку со своей входной двери и стали подавать на завтрак тосты с арахисовым маслом, на обед — сэндвичи с маслом миндаля и кешью, на перекус — фундук, а на ужин — яйца каждый вечер.
Действительно, нам пришлось их подавать (в этом и заключается суть лечения), потому что пациенту необходимо продолжать есть эту пищу, чтобы предотвратить возвращение аллергии. Внезапно продукты, которых всегда строго избегали, приходится есть каждый день – нереальная ситуация. Поначалу пациентам приходится съедать полные порции этих продуктов каждый день (сейчас программа экспериментирует с тем, чтобы пациенты ели их через день). Однако со временем, когда анализы крови и кожные пробы не покажут никаких следов аллергии (что происходит в период от шести месяцев до трёх лет), они смогут потреблять гораздо меньшее количество – скажем, несколько арахисовых орехов или столько же яиц, сколько в маффине.
Инновационная наука, сострадательная забота
Для некоторых детей еда, которая когда-то была для них отравой, всё ещё кажется ядом. 12-летняя Тесса считает молоко и яйца отвратительными — она ест их только в виде мороженого и яичных чипсов. Долгое время 11-летняя Майя могла есть орехи только в составе смузи из ванильного замороженного йогурта и ананаса, но со временем перешла на их натуральное питание.
Из-за отвращения детей к прежним аллергенам (не говоря уже о том, что в целом сложно заставить детей есть всё, что хотят родители), исследования в других центрах США и Европы привели к потере до трети пациентов. Надо и её команда приложили огромные усилия, чтобы избежать этого. Они поддерживают связь с пациентами и их семьями и доступны для них круглосуточно. Когда один мальчик решил, что примет свою дозу только в том случае, если Тина Домингес, любимая ассистентка врача программы, будет оставаться с ним на телефоне, она так и сделала. Семьи могут присоединиться к группе поддержки и работать с терапевтом, чтобы справиться с тревогой по поводу употребления этих продуктов, и с диетологом, чтобы найти нестандартные способы употребления этих продуктов, например, положить орехи под сыр в пицце. Из 440 пациентов только 12 отказались от участия в исследовании. (Трое переехали, двое страдали от не связанных с этим проблем со здоровьем, двое обнаружили, что приём дозы вызывает у ребёнка или их родителя слишком сильную тревогу, а пятеро были исключены из исследования, потому что не принимали дозы более шести дней подряд.)
«У всех, кто продолжил участие в исследовании, лечение оказалось на 100% успешным», — говорит Надо. «Оказывается, иммунная система каждого человека способна адаптироваться — и, что удивительно, это касается как взрослых, так и детей». Она и её команда провели девятилетнее исследование OIT — самое продолжительное в США — в ходе которого они обнаружили, что у всех, кто соблюдал режим лечения и продолжал употреблять эти продукты, аллергии не возвращались.
Что произойдёт, если пациенты полностью прекратят есть эти продукты? Нейдо недавно опубликовал результаты исследования, в котором приняли участие 20 пациентов с аллергией на арахис, которые прошли двухлетний курс перорального лечения арахисовой аллергией и могли съедать полную порцию (1 столовую ложку арахисовой пасты или 20 орешков) без какой-либо реакции, а затем полностью отказались от арахиса. Через три месяца более чем у половины (13 из 20) аллергия на арахис вернулась, хотя их реакция уже не была столь сильной. К шести месяцам аллергия вернулась почти у всех (17 из 20).
Взлом кода
Почему? Как работает ОИТ и почему он не длится без постоянного воздействия? Можно ли на молекулярном уровне понять, что вызывает пищевую аллергию, и как ОИТ влияет на эти процессы?
Эти вопросы исследуют Надо и другие специалисты Стэнфордского университета. Центр исследований аллергии имени Шона Н. Паркера при Стэнфордском университете объединяет исследователей и врачей, генетиков, инженеров, химиков, психологов и диетологов для изучения и лечения всех видов аллергии, включая аллергию на лекарства, окружающую среду и другие аллергены.
Благотворительный фонд Паркера направлен на проведение клинических исследований среди взрослых с пищевой аллергией и на проведение обширного иммунного мониторинга во всех клинических исследованиях. Его вклад также обеспечивает инфраструктуру для междисциплинарного сотрудничества в Стэнфорде и по всему миру. Открытия Центра в области лечения и понимания пищевой аллергии прокладывают путь к выявлению первопричины и разработке более эффективной стратегии лечения всех видов аллергии. «Мы стремимся изменить жизнь пациентов и их семей с помощью инновационных научных разработок и чуткого ухода», — говорит Надо.
«Я в восторге от Центра, потому что существует огромная потребность в клинической помощи», — говорит Ллойд Майнор, доктор медицины, декан Медицинской школы Стэнфордского университета. «Этот резкий рост заболеваемости серьёзными пищевыми аллергиями, произошедший за относительно короткий промежуток времени, одновременно удивляет и вызывает глубокую обеспокоенность».
«Стэнфорд развивает инновации, как нигде больше», — добавляет Майнор. «Одна из причин, по которой я так воодушевлён Центром, заключается в том, что под руководством доктора Надо мы налаживаем и развиваем взаимодействие с подразделениями по всему университету поистине инновационными способами».
Центр также будет исследовать и лечить пищевую чувствительность и непереносимость. «Наши исследователи пытаются понять, почему у одних людей наблюдается склонность к аутоиммунным заболеваниям, таким как непереносимость глютена или целиакия, а у других — к аллергии», — говорит Надо. «Оба заболевания связаны с нарушением работы иммунитета: одно заболевание дисфункционально и приводит к аутоиммунным заболеваниям, а другое — дисфункционально совершенно иначе и приводит к пищевой аллергии».
Надо и её коллеги также работают над иммунотерапией, которая позволяет избежать необходимости употреблять аллергены в пищу. Пациентам делают инъекции, при которых пищевой белок, заключённый в наночастицу, которая обманывает организм и таким образом предотвращает анафилаксию, попадает непосредственно в лимфатические узлы и переобучает иммунную систему. Этот подход был успешно опробован в Швейцарии и Канаде для лечения аллергии на пыльцу трав и кошачью перхоть соответственно. Лечение занимает всего несколько инъекций, а не год, как обычно.
Другим направлением работы Надо является разработка прогностического теста на пищевую аллергию. Пилотные исследования показали, что тест, разрабатываемый совместно с лабораториями профессора микробиологии и иммунологии Стивена Галли, доктора медицинских наук, и профессора генетики Леоноры Герценберг, доктора философии, позволяет выявлять пищевую аллергию с точностью 95%, используя всего три капли крови новорожденного. Есть надежда, что этот тест в конечном итоге позволит не только выявлять аллергию, но и прогнозировать её тяжесть.
Аллергия в генах
Считается, что пищевая аллергия в основном имеет генетический характер (одно исследование с участием близнецов показало, что она примерно на 70% обусловлена генетическими факторами и на 30% факторами окружающей среды). Экологические теории включают воздействие токсинов, загрязнений, западного рациона питания и чрезмерной чистоплотности — «гипотезу гигиены», — которые нарушают работу иммунной системы. Но если пищевая аллергия в основном имеет генетический характер, то почему наблюдается такой быстрый рост заболеваемости?
Раньше считалось, что генетические изменения происходят только в результате естественного отбора, в течение длительных периодов времени. Однако новая область исследований, эпигенетика, обнаружила, что, хотя сам генетический код фиксирован при рождении, окружающая среда может радикально изменить поведение генов посредством химических веществ, которые присоединяются к ним. Более того, эти приобретённые эпигенетические изменения могут передаваться последующим поколениям.
«Мы обнаружили, что лечение аллергии вызывает изменения на эпигенетическом уровне», — говорит Надо.
Надо и её коллеги сосредоточились на типе лейкоцитов, известных как регуляторные Т-клетки (Treg), или Treg. Treg называют клетками-«миротворцами», потому что они модулируют иммунную систему и аллергические реакции (например, предотвращая аутоиммунные заболевания). Treg-клетки подавляют другие клетки, которые гиперактивны или воспалены — система, которая резко дает сбой в случае анафилаксии. Её лаборатория исследовала ген в этих клетках, называемый FOXP3. У пациентов с аллергией она обнаружила, что FOXP3 был отключен, поскольку он был покрыт метильными группами. Метильные группы (группы из трёх атомов водорода, связанных с атомом углерода) по-разному влияют на разные гены, но в случае FOXP3 метильные группы подавляли ген, делая его бесполезным.
В недавнем исследовании Надо сравнил образцы крови пациентов с аллергией на арахис, прошедших десенсибилизацию посредством ОИТ, с образцами крови пациентов с аллергией на арахис, не проходивших терапию. В группе без лечения наблюдался высокий уровень метилирования ДНК в гене FOXP3, тогда как у пациентов, прошедших ОИТ, он был низким. Терапия привела к деметилированию гена и его повторной активации. Действительно, уровень метилирования у пациентов, прошедших ОИТ, был настолько низким, что его невозможно было отличить от показателей у людей, никогда не страдавших аллергией.
В ходе другого исследования Надо и ее коллег было обнаружено, что такие стрессовые факторы окружающей среды, как табачный дым и загрязнение, могут вызывать метилирование FOXP3.
У людей с пищевой аллергией вероятность передачи её детям составляет 65%. Изменит ли это с помощью OIT? В экспериментах на животных эпигенетические изменения сохраняются в трёх поколениях — как положительные (в деметилированном гене FOXP3), так и отрицательные (воздействие токсинов, таких как сигаретный дым и загрязнение окружающей среды). Возможно, Тесса, Майя и Киран передадут деметилированный ген FOXP3 своим детям и избавят их от тягот, связанных с этим.
Еда без страха
Недавно Надо опубликовал исследование, в котором попытались задокументировать значительное улучшение качества жизни пациентов и их семей после десенсибилизации. Из 75 семей, заполнивших анкету, более 92% сообщили о значительном улучшении качества жизни.
Аллергия Кирана была самым серьёзным беспокойством, с которым мы с мужем Майклом когда-либо сталкивались, и которое наконец-то испарилось. «Теперь тебе придётся придумать что-то другое, о чём стоит беспокоиться», — пошутила подруга. Но мы не стали; оказалось, что другие наши тревоги не так страшны, как страх, что наш ребёнок может умереть, потому что мы, так сказать, недостаточно переживали и не смогли его защитить. Долгое бдение закончилось.
Для Кирана завершение терапии означало, что его больше не будут исключать из списка детей, которых кормят на всех вечеринках и встречах в детском саду. Для Майи это означало возможность отправиться в лагерь с ночёвкой, взяв с собой пакет орехов, и питаться той же едой, что и другие дети. Для Тессы это означало возможность отправиться в поход с ночёвкой и чувствовать себя в безопасности вдали от семьи.
«Она совсем другой ребёнок, и мы совсем другая семья», — говорит мама Тессы, Ким Йейтс Гроссо. «Она меньше тревожится, стала увереннее в себе, более общительной». Впервые родители Тессы могут выходить из дома одни — то, чего они раньше никогда не делали, потому что не могли доверить Тессу няне.
«Каждый раз, когда она выходила за дверь, я не знал, увижу ли её снова», — говорит Энди Гроссо. Тесса тоже не чувствовала себя в безопасности — она боялась расставаться с семьёй. «Теперь она выпрыгивает из машины с рюкзаком и теннисной ракеткой и бежит в школу, не оглядываясь».
__________________________________________________________________
Как ваша поддержка помогает
Центр исследований аллергии имени Шона Н. Паркера при Стэнфордском университете был основан благодаря щедрой поддержке многих спонсоров, включая учредительный взнос Шона Паркера на финансирование клинических исследований с участием взрослых, иммунного мониторинга и расширения инфраструктуры; софинансирование Джеффа и Маккензи Безос на многоцентровое исследование фазы 2 по всей территории США для детей и взрослых с множественной пищевой аллергией; и четыре целевых фонда от Бет и Ларри Гис, Нэнси и Стива Карелл, Кэтрин и Орландо Браво и Шона Паркера для преподавателей и научных сотрудников Центра.
«Наша цель — найти причину и лекарство от всех видов аллергии», — говорит Кари Надо, доктор медицинских наук и доктор философии. «Я использую слово «излечение» очень осторожно. Мы успешно десенсибилизировали многих людей с пищевой аллергией, но пока не знаем, излечились ли они навсегда. Мы глубоко благодарны нашим спонсорам за помощь в продвижении исследований, направленных на долгосрочное излечение всех видов аллергии, включая пищевую, лекарственную и экологическую, от которых страдают миллионы людей по всему миру».
Продолжение филантропической поддержки Центра имеет важное значение. и ускорит новаторскую работу в следующих областях:
- Лабораторные исследования для углубления научного понимания аллергии
- Клинические испытания для преобразования научных открытий в методы лечения пациентов
- Амбулаторная клиника оказывать многопрофильную помощь пациентам и их семьям со всего мира
- Обучение и образование для следующего поколения лидеров в области аллергии
- Работа с сообществом для связи, обучения и поддержки пациентов и их семей
- Исследования в области вычислительной биологии создать и использовать базу данных результатов исследований ведущих институтов по всему миру
Каждое пожертвование позволяет Центру воплотить в жизнь надежду и обещание найти причину и лекарство от аллергии.
Для получения дополнительной информации о Центре или участия в этой важной работе, пожалуйста, свяжитесь Брайан Паник по телефону (650) 497-9951.
Подарки также можно сделать онлайн на сайте supportLPCH.org/allergy.
Эта статья впервые появилась в весеннем выпуске журнала 2015 года. Люсиль Паккард Детские новости.
